Neue Therapieoptionen beim Plasmazell-Myelom

Das Multiple Myelom (Plasmazell-Myelom gemäss WHO) ist nach den Lymphomen die zweithäufigste hämatologische Neoplasie. Jedes Jahr sterben allein in den USA über 11’000 Menschen an dieser Krankheit. Die Inzidenz des Myeloms hat während der letzten Dekaden stetig zugenommen. Während mehr als 25 Jahren war Melphalan (Alkeran®) kombiniert mit Prednison die Standardtherapie. Darüber hinaus gab es kaum Medikamente, welche den Krankheitsverlauf wesentlich beeinflussen konnten. Dies hat sich nun gründlich geändert. Wichtige neue Erkenntnisse über die zellbiologischen und molekularen Zusammenhänge des Myelomwachstums haben den Weg geebnet für erfolgreiche neue Therapiekonzepte. Thalidomid-Analoga und Proteasomeninhibitoren wirken auch wenn Chemotherapien nicht mehr ansprechen oder nicht in Frage kommen. Hochdosistherapien sind bis zum Alter von etwa 70 Jahren indiziert und nachweislich lebensverlängernd [1,2].

Neue Medikamente

Bortezomib (Velcade®) ist ein Proteasomeninhibitor, der im Fast-Track-Verfahren zugelassen wurde für vorbehandelte Patienten mit Plasmazell-Myelom. Proteasomen sind entwicklungsgeschichtlich sehr alte Strukturen, die in Zellkern und Zytoplasma vorkommen und dort bestimmte Proteine degradieren, welche den Zellzyklus kontrollieren. Die Hemmung dieser Proteasomen führt zur Unterdrückung von wachstumsstimulierenden Signalkaskaden, anti-apoptotischen Faktoren und Zelladhäsionsmolekülen. Die Hemmung der Interaktionen zwischen der Myelomzelle und dem Knochenmarkstroma ist besonders wichtig, um den Fortgang der Krankheit zu bekämpfen. In einer Phase-II-Studie mit über 200 massiv vorbehandelten oder Chemotherapie-refraktären Patienten zeigten 35% ein Ansprechen, welches median 12 Monate anhielt [3]. Die Verträglichkeit von Bortezomib kann als sehr gut bezeichnet werden, insbesondere ist die Substanz kaum myelotoxisch. Zu beachten ist eine Neurotoxizität, die wahrscheinlich bei Myelompatienten stärker in Erscheinung treten kann aufgrund neurotoxischer Vorbehandlungen, aber auch im Rahmen einer oft nicht diagnostizierten, das Nervensystem befallenden, sekundären Amyloidose. Zur Zeit wird Bortezomib im früheren Krankheitsverlauf und in Kombination mit andern Medikamenten untersucht. Thalidomid hat über seine immunmodulatorischen und antiproliferativen Effekte eine besondere Aktivität gegen Myelomzellen. In Kombination mit Dexamethason wirkt es gleich gut wie die besten Kombinationschemotherapien. Die Kombination ist oral verabreichbar und verursacht keinen Haarausfall. Thalidomid oder eines der neueren Analoga könnten zum neuen Standard in der Induktionstherapie werden. Angesichts der praktisch fehlenden Knochenmarktoxizität ist die Kombination auch für ältere Patienten geeignet. Thalidomid/ Dexamethason erfordert allerdings eine Thromboseprophylaxe, und es ist auf Obstipation, Müdigkeit und neuropathische Symptome zu achten. Lenalidomid (Revlimide®) ist ein Thalidomid-Analogon. Diese Substanz ist wesentlich wirksamer und hat ein besseres Verträglichkeitsprofil als die Muttersubstanz. Obstipation, Sedation und Neuropathie fehlen weitgehend, dafür können Zytopenien auftreten. Die Zulassung wird demnächst erwartet.

Besonders interessant sind Kombinationen dieser neuen Medikamente, da sie sich durch ihren Wirkungsmechanismus und ihr Nebenwirkungsprofil deutlich unterscheiden. Die Kombination mit Bortezomib, Thalidomid und Dexamethason zeigte in der Erstbehandlung eine Ansprechrate von 84% [4]. Arsen ist wohl das älteste zytotoxische Medikament überhaupt. Seine antineoplastische Wirkung war schon im griechischen Altertum bekannt und arsenreiche Quellen wurden bis ins 19. Jahrhundert vor allem zur Behandlung von Leukämien genutzt. Als Arsen-Trioxid (Trisenox®) ist diese Substanz wieder verfügbar und hat bei vorbehandelten und therapierefraktären Myelomen eine gute Wirkung gezeigt. Bereits 1996 konnte in einer randomisierten Studie die Überlegenheit der Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) belegt werden [5]. Der prozentuale Anteil kompletter Remissionen war in der Hochdosisgruppe viermal höher, die Überlebensrate nach 5 Jahren betrug 52%, verglichen mit 12% nach konventioneller Therapie. In einer kürzlich publizierten Studie mit 50-70-jährigen Patienten konnten ebenfalls signifikant bessere Ansprechraten und ein signifikant verlängertes Überleben nach ASCT, verglichen mit konventioneller Chemotherapie, erreicht werden. Bei den 65-70-Jährigen war der Unterschied besonders deutlich [6]. Die Hochdosistherapie mit ASCT gehört heute zum Standard beim Plasmazell-Myelom. Die lebensverlängernde Wirkung besteht sowohl bei einer ASCT in der 1. Behandlungslinie wie auch nach Rückfällen. Myelompatienten unter 70 Jahren sollten deshalb in einem Transplantationszentrum zur Evaluation vorgestellt werden. Die Alkeran-basierten Hochdosistherapien sind recht gut verträglich, und die Mortalität liegt auch bei über 60-jährigen Patienten deutlich unter 5%. Die Stammzellgewinnung kann ambulant erfolgen, vorgängig sollten keine Alkylantien verabreicht werden. Für die ASCT muss normalerweise mit einer Hospitalisation von 10-14 Tagen gerechnet werden. Aufgrund dieser erfreulichen Daten ist das Myelom nach den Lymphomen zur häufigsten Indikation für ASCT geworden. Allein im europäischen Raum werden jährlich ca. 5’000 Myelompatienten transplantiert. Demgegenüber werden allogene Stammzelltransplantationen wegen der deutlich höheren therapiebedingten Mortalität wesentlich seltener durchgeführt. Um den Graft-versus-Myeloma-Effekt dennoch ausnützen zu können, wurde das Konzept der allogenen Stammzelltransplantation mit reduzierter Konditionierung eingeführt. Präliminäre Daten zeigen, dass auch ältere Patienten mit diesen sogenannten «Mini-Transplants» behandelt werden können, doch fehlt es noch an Langzeitdaten. Geeignet für eine allogene Stammzelltransplantation sind v.a. Hochrisikopatienten, die mit den oben beschriebenen Therapien eine ungünstige Prognose haben, z.B. bei Anomalien der Chromosomen 13 oder 14.

Supportive Massnahmen

Bisphosphonate stellen einen wichtigen Bestandteil zur Erhaltung der Lebensqualität dar. Sie vermindern Skelettschmerzen und den Analgetikaverbrauch und helfen Frakturen vorzubeugen. Bei Hyperkalzämie sind sie Therapie der Wahl. Am häufigsten wird Zoledronat (Zometa®) verwendet, neuere Bisphosphonate mit höherer Wirkung und oraler Formulierung werden derzeit untersucht. Die Verabreichung erfolgt monatlich auf unbestimmte Zeit. Angesichts der Halbwertzeit wäre im Verlauf der Behandlung eine Verlängerung des Intervalls denkbar, diesbezügliche Studien fehlen jedoch. Bei Niereninsuffizienz ist mit Bisphosphonaten Vorsicht geboten. Generell ist der Nierenfunktion grosse Aufmerksamkeit zu schenken. Bei Myelomen mit nierengängigen Leichtketten kann es durch nephrotoxische Substanzen wie NSAR oder Röntgenkontrastmitteln oder durch Dehydrierung zum schweren akuten Nierenversagen kommen. Dieses ist auch unter Dialyse oft nicht reversibel. Als Alternative zu den NSAR sollten Opiate eingesetzt oder eine Schmerzbestrahlung erwogen werden. Eine onkologische Notfallsituation ist durch ein Hyperviskositätssyndrom gegeben. Es erfordert die sofortige Zuweisung in ein Zentrum mit der Möglichkeit, Plasmapheresen durchzuführen.

Myelompatienten sind durch das krankheitsbedingte Antikörpermangelsyndrom und durch therapiebedingte Zytopenien stark infektgefährdet. Es wird empfohlen, diese Patienten gegen Grippe, Haemophilus und Pneumokokken zu impfen. Bei längerer Steroidbehandlung ist eine PCP-Prophylaxe mit Cotrimoxazol indiziert. Bei nachgewiesenem Antikörpermangelsyndrom und rezidivierenden Infekten sollten in 3-4-wöchigen Abständen Immunglobuline substituiert werden. Fast alle Myelompatienten leiden unter einer Anämie, welche die Lebensqualität deutlich einschränken kann. Bei Niereninsuffizienz und unter Chemotherapie können Erythropoietine hilfreich sein. Mit Erythrozytentransfusionen ist bei massiver Hyperproteinämie Vorsicht am Platz, es kann zu einem Hyperviskositätssyndrom kommen.

Take Home Messages

• Neue Erkenntnisse über die molekularen und zellbiologischen Grundlagen des Myelomwachstums haben zu einer Reihe innovativer Medikamente geführt, welche auch bei Chemoresistenz wirken und besser verträglich sind.
• Die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) verlängert das Überleben. Jeder unter-70-jährige Myelompatient sollte in einem Transplantationszentrum evaluiert werden.
• Auch für über-70-jährige Patienten stehen wirksame und gut verträgliche Therapien zur Verfügung.
• Das Myelom beeinträchtigt die humorale, seine Therapie oft auch die zelluläre Immunität. Der behandelnde Arzt muss deshalb die Möglichkeiten der Infektprophylaxe und -therapie
  kennen.
• Wenn zugelassene Therapien nicht mehr wirken, sollten die Patienten an ein Zentrum überwiesen werden. Im Rahmen von Studien kann der Patient dort Zugang zu weiteren neuen Medikamenten erhalten.

Dr. med. Urs Hess, Leitender Arzt, Fachbereich Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen.

Referenzen
1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. N Engl J Med (2004), 351: 1860-1873.
2. Sirohi B, Powles R. Multiple myeloma. Lancet (2004), 363: 875-887.
3. Richardson P, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irvin D et al. A phase 2 study of Bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med 26 (2003), 348: 2609-2617.
4. Wang L, Weber D, Kay B, Delasalle B, Alexanian R. VTD (Velcade, Thalidomide, Dexamethasone) as primary therapy for newly diagnosed multiple myeloma. Blood, (2004), 104 (11): 64a (Abstract).
5. Attal M, Harousseau J, Stopp A et al. A prospective randomised trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med (1996), 335: 91-97.
6. Palumbo A, Bringhen S, Petrucci MT et al. Intermediate-dose Melfalan improves survival of myeloma patients aged 50 to 70: results of a randomised controlled trial. Blood (2004), 104: 3052-3057.

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04.04.2005 - dde