Neues beim Prostatakarzinom

Das Prostatakarzinom ist in der Schweiz der häufigste Krebs beim Mann. In der Mortalitätsstatistik liegt er an zweiter Stelle nach dem Lungenkarzinom. Mit der zunehmenden Lebenserwartung werden diese Zahlen noch weiter steigen. Prävention und Früherkennung sind wichtige aber weiterhin kontroverse Themen der Forschung wie auch der Gesundheitspolitik.

Erstmals konnte durch Einsatz eines modernen Zytostatikums aus der Gruppe der Taxane eine Verbesserung des Überlebens beim hormonrefraktären Prostatakarzinom gezeigt werden.

Prävention vom Prostatakarzinom

Die Inzidenz von Prostatakarzinomen kann mit Finasterid reduziert werden, aber ob die Prävention mit Finasterid auch die Mortalität reduziert, ist nicht bewiesen. Eine grosse randomisierte Studie [1] konnte zeigen, dass Finasterid bei Männern, die zur Zeit des Einschlusses in die Studie kein bekanntes Prostatakarzinom gehabt hatten, das Risiko während der Beobachtungszeit ein Prostatakarzinom zu entwickeln reduziert. Die absolute Reduktion in der Inzidenz über 7 Jahre war 6% (18.4% mit Finasterid vs. 24.4% mit Placebo). Es gab keinen Unterschied in der Anzahl der Männer, die an Prostatakarzinom verstarben, aber die Anzahl der verstorbenen Männer war in beiden Gruppen klein.

Die Inzidenz von höhergradigem Prostatakarzinom war aber erhöht in der Gruppe, die Finasterid einnahm. Ausserdem hatten die Männer in der Finasteridgruppe statistisch signifikant häufiger eine erektile Dysfunktion, Libidoverlust und Gynäkomastie. Eine Standardempfehlung für Prävention mit Finasterid kann zur Zeit nicht gemacht werden.

Ob andere Präventionsstrategien wie z.B. Vitamin E, Selen oder Lycopen oder die Reduktion von tierischen Fetten oder eine vermehrte Einnahme von Früchten und/oder Gemüse effektiv ist, um die Inzidenz und die Mortalität an Prostatakarzinom zu reduzieren, ist noch unklar. Studien, die dies untersuchen, sind z.Z. am Laufen.

Lokalisiertes Prostatakarzinom

Die Behandlung eines Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom ist abhängig von seinem Alter, den Co-Morbiditäten und den Präferenzen des Patienten in Bezug auf das Nebenwirkungsprofil der verschiedenen Therapieoptionen. Neben den bekannten Optionen der radikalen Prostatektomie, der klassischen perkutanen, kurativ intendierten Radiotherapie und einem «wait and see»-approach gibt es neuere Methoden in der Behandlung des lokalisierten Prostatakarzinoms.

Brachytherapie beim Niedrigrisiko-Prostatakarzinom

Low Dose Rate (LDR-) Brachytherapie der Prostata

Bei der LDR-Brachytherapie werden kleine radioaktive Pellets (sog. Seeds), die ungefähr die Grösse eines Reiskorns haben, in die Prostata implantiert und bestrahlen von dort aus das Karzinom. Das radioaktive Material in den «Seeds» gibt dann für einige Monate lokalisierte Bestrahlung ab.

Voraussetzungen für die interstitielle Brachytherapie mit Jod-125 (Permanent-Seeds) sind:

• Klinisches Stadium T1 bis T2b
• Serum-PSA � 10 ng/mL
• Gleason Score in Biopsie � 6
• Prostatagrösse � 60 mL
• Keine wesentlichen obstruktiven Miktionsbeschwerden
• Keine vorgängige TUR-Prostata

Auch im Langzeitverlauf bis 12 Jahre scheint die Methode effizient zu sein. Die Risiken sind Impotenz bei 6-30% der Patienten, wobei zu beachten ist, dass bereits vor der Behandlung ähnliche Prozentzahlen von Impotenz von den Patienten rapportiert werden. Ausserdem kann es durch die Implantation zu Blutungen kommen oder zu Gefühlsstörungen im Bereich des Skrotums oder zu Makrohämaturie. Diese Symptome sind aber meist nur von kurzer Dauer. Ausserdem kann es zum Auftreten von Schwierigkeiten beim Wasserlösen kommen, die für einige Wochen bis einige Monate anhalten können.

Seit dem 1. Januar 2005 wird diese Behandlung auch von den Krankenkassen in der Schweiz übernommen, vorerst während einer vierjährigen Evaluationsperiode. Mehrere Kliniken haben die Seeds-Therapie bereits in ihrem Angebot (u.a. Kantonsspital St. Gallen, Klink im Schachen Aarau, Spital Bülach, Lindenhofspital Bern) oder sind daran, sie einzuführen.

High Dose Rate (HDR-) Brachytherapie der Prostata mit Iridium-192

Ähnlich wie bei der Seeds-Therapie werden bei der HDR-Brachytherapie unter Ultraschallkontrolle Hohlnadeln durch das Perineum in die Prostata eingeführt. Anders als bei der Seeds-Therapie wird bei der HDR-Brachytherapie ein hochaktiver Gammastrahler, Iridium-192, nach genau berechneten Parametern während fünf bis zehn Minuten im Afterloading-Verfahren in die Prostata eingeführt und sofort wieder entfernt. Dieser Vorgang wird insgesamt vier Mal während 24 Stunden wiederholt. Anschliessend verlässt der Patient das Spital ohne Radioaktivität. Die bisherigen Resultate weisen auf eine gute Effizienz bei guter Verträglichkeit hin. Die Kriterien für den Einsatz der HDR-Brachytherapie als alleiniger Therapiemodalität sind identisch mit denjenigen der Seeds-Therapie. Sie kann allerdings auch bei grösseren Prostatae mit einem Volumen von über 60 mL angewendet werden. Die Kostenübernahme der HDR-Brachytherapie durch die Krankenkassen wird gegenwärtig durch das BAG abgeklärt. Angeboten wird sie als Monotherapie im Inselspital Bern.

Dosissteigerung beim Mittel- und Hochrisiko-Prostatakarzinom durch neue Bestrahlungstechniken

Intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT)

Die perkutane Bestrahlung basiert seit Beginn der 90er Jahre auf der 3-dimensional (3-D) konformierenden Bestrahlungsplanung, die das Zielvolumen mit homogenen Feldern erfasst. Die intensitätsmodulierte Radiotherapie stellt eine weltweit mit grossem Interesse verfolgte Weiterentwicklung dieser Bestrahlungsplanung dar, welche dank inhomogenen (= intensitätsmodulierten) Bestrahlungsfeldern neue Freiheitsgrade der Dosisverteilung erlaubt. Die IMRT beim Prostatakarzinom wird gegenwärtig im Inselspital Bern angeboten. Sie ist kassenpflichtig.

HDR-Brachytherapie mit Iridium-192
Die oben erwähnte HDR-Brachytherapie mit Iridium-192 kann nicht nur beim Niedrigrisiko-Prostatakarzinom als alleinige Therapiemodalität eingesetzt werden, sondern auch zur Dosissteigerung in Kombination mit externer Bestrahlung beim Mittel- und Hochrisiko-Prostatakarzinom. Es werden dabei zwei bis drei Brachytherapiefraktionen entweder parallel oder seriell zur perkutanen Bestrahlung gegeben als sog. «Boost». Die bisherigen Resultate bezüglich langfristiger Tumorkontrolle sind bei diesen lokal aggressiven bzw. fortgeschrittenen Tumoren sehr ermutigend. Die Methode wird zur Zeit in der Schweiz am Inselspital in Bern und am Universitätsspital Genf angeboten. In dieser Indikation ist die Brachytherapie mit Iridium-192 bereits kassenpflichtig.

Hormontherapie

Für das metastasierte Prostatakarzinom mit Fernmetastasen ist die Hormontherapie die Therapie der Wahl. Bei 80-90% der Patienten zeigt sich ein ausserordentlich gutes subjektives und objektives Ansprechen auf diese Therapie, aber die Behandlung ist palliativ. Die Frage, ob diese Therapie sofort bei der Diagnose des metastasierten Leidens oder erst wenn die Patienten symptomatisch werden, eingesetzt werden soll, ist bisher nicht schlüssig beantwortet.

Neben den bekannteren Nebenwirkungen des Hormonentzugs (Orchiektomie oder Therapie mit LHRH-Agonisten) wie Impotenz und Libidoverlust sowie Wallungen, können auch Gewichtszunahme, Fatigue und Verlust von Muskelmasse auftreten.

In einer kürzlich erschienen Studie aus dem New England Journal of Medicine [2] wurde gezeigt, dass Androgendeprivation bei Patienten mit Prostatakarzinom (in Form von Orchiektomie oder Behandlung mit LHRH-Agonisten) mit einem erhöhten Risiko von Frakturen assoziiert ist. Deswegen empfehlen wir, diese Patienten mit Vitamin D und Calcium zu substituieren und die Knochendichte regelmässig zu kontrollieren.

Therapie beim hormonrefraktären Prostatakarzinom

Obwohl die meisten Männer ausgezeichnet auf die Androgenablation ansprechen, kommt es bei fast allen Patienten früher oder später dazu, dass der Tumor trotz Hormontherapie(n) weiter wächst, d.h. «androgen independent» oder «hormonrefraktär» wird.

1996 war von Tannock et al. [3] gezeigt worden, dass eine Chemotherapie mit Mitoxantron und Prednison eine Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom bringt im Vergleich mit Prednison allein. Ein Überlebensvorteil konnte bei dieser Studie aber nicht gezeigt werden. Im Herbst letzten Jahres sind zwei Studien von zwei unterschiedlichen, unabhängigen Gruppen erschienen, die gezeigt haben, dass eine Docetaxel-haltige Chemotherapie einen Überlebensvorteil bringen kann [4,5].

Experimentelle Therapien

Trotz diesen erfreulichen neuen Daten muss festgehalten werden, dass der Überlebensvorteil lediglich 2.5 Monate beträgt und das mittlere Überleben weiterhin unter zwei Jahren liegt. Es ist also dringend erforderlich, neue Therapien zu finden, die Patienten mit Prostatakarzinom helfen können, idealerweise mit wenig Nebenwirkungen. Deswegen ist es wichtig, Patienten, die eine Behandlung wünschen, über die Möglichkeit einer Teilnahme an einer klinischen Studie zu informieren. Bei uns im Zentrum z.B. laufen zur Zeit zwei Studien für Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom.

In der ersten Studie wird ein Raf-Kinaseinhibitor (BAY 43-9006) eingesetzt. Es gibt viele Hinweise, dass die Raf-Kinase eine direkte Rolle in der Entwick-lung und Aufrechterhaltung von humanen Tumoren spielt. Theoretisch scheint deswegen Raf ein gutes «anticancer drug target» zu sein. Die Therapie ist peroral und die häufigsten Nebenwirkungen sind intermittierend Diarrhoe und ein reversibles Hand-Fuss-Syndrom.

In einer weiteren Studie bei uns am Zentrum wird eine Impfung mit autologen dendritischen Zellen, die mit Tumorantigenen beladen sind, untersucht. Dabei wird versucht, das patienteneigene Immunsystem durch intradermale Applikation von patienteneigenen dendritischen Zellen, die im Labor generiert und maturiert sowie mit Antigenen geladen werden, zu aktivieren. Bei dieser ambulanten Therapie sind bisher keine wesentlichen Nebenwirkungen beobachtet worden. Die Impfungen werden initial zweiwöchentlich und je nach Verlauf dann monatlich appliziert.

Auch an anderen Zentren in der Schweiz laufen klinische Studien in der gleichen Indikation. In den vergangenen Jahrzehnten wurde das Prostatakarzinom nur sehr marginal in der klinischen Forschung berücksichtigt, was nicht seiner grossen klinischen Bedeutung entspricht. Es ist nun ausserordentlich wichtig, dass zunehmend Patienten in Studien eingeschlossen werden, um bald bessere Therapiekonzepte entwickeln zu können.

Dr. med. Silke Gillessen, Oberärztin mbF, Fachbereich Onkologie/Hämatologie, Kantonsspital St. Gallen.

Referenzen
1. Thompson IM, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Miller GJ, Ford LG et al. The influence of finasteride on the development of prostate cancer. N Engl J Med 2003; 349(3):215-224.
2. Shahinian VB, Kuo YF, Freeman JL, Goodwin JS. Risk of fracture after androgen deprivation for prostate cancer. N Engl J Med 2005; 352(2):154-164.
3. Tannock IF, Osoba D, Stockler MR, Ernst DS, Neville AJ, Moore MJ et al. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points. J Clin Oncol 1996; 14(6):1756-1764.
4. Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15):1502-1512.
5. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH, Lara PN, Jr., Jones JA, Taplin ME et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351(15):1513-1520.

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04.04.2005 - dde