Chronisch myeloische Leukämie (CML)
Ein Update

Einleitung

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist seit ihrer Erstbeschreibung durch Virchow und Bennett 1845 als die Modellerkrankung der Hämatologie anzusehen (1, 2). Als Schrittmacher in Diagnostik und Therapie bösartiger Erkrankungen, bereitet die CML seither den Weg für Verständnis und möglicherweise Heilung von Hämatoblastosen und malignen proliferativen Erkrankungen.

Der immense Wissenszuwachs des letzten Jahrzehnts hat für an CML erkrankten Patienten einen bis dahin nicht für möglich gehaltenen Benefit gebracht. Die Hemmung der pathogenetisch verantwortlichen Kinase mittels enzymspezifischer „small molecules“ ist eine prototypische Therapie, mit beeindruckender klinischer Wirksamkeit. Die Daten der IRIS Studie (International Randomized Interferon vs. STI 571) (3) über den bisherigen Standard Interferon-α versus Imatinib als Kinasehemmer räumten anfängliche Skepsis aus. Heute gelten die therapeutischen Kernfragen der Therapieoptimierung, insbesondere im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen und Compliance, sowie dem Erhalts des Therapieerfolges und letztlich der Translation des Imatinib-Erfolges für andere leukämische Erkrankungen und Neoplasien.

Klinik

Die CML macht etwa 15% aller neudiagnostizierten Leukämien aus, die Inzidenz liegt bei 2/100.000, nimmt aber altersabhängig zu, sodass die Majorität der Patienten bei Diagnosestellung das 60. Lebensjahr bereits überschritten hat. Männer sind etwa 1.5 mal häufiger als Frauen betroffen.

Die Diagnosestellung geschieht zumeist zufällig, am häufigsten anhand einer Leukozytose, Splenomegalie, Thrombozytose oder durch klinische Symptome der kompromittierten Erythropoese mit konsekutiver Anämie. Gewichtsverlust, Thrombozytopenie oder Fieber werden in seltenen Fällen beobachtet.

Konventionell zytogenetisch findet sich bei 90% der Erkrankten die Translokation t(9;22)(q34;q11) meist in typischer, teils in komplexer, d.h. mehr als die Chromosomen 9 und 22 betreffender Form. Mittels erweitererter Methoden, z.B. Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder PCR lassen sich weitere sogenannte maskierte BCR-ABL Translokationen detektieren, lediglich 7% aller CML-Fälle bleiben letztendlich Philadelphiachromosom-negativ.
Von BCR-ABL Genprodukten existieren patientenspezifische Varianten. Diese unterscheiden sich durch die Lage der Fusionspunkte und ihrer resultierenden Fusionsprodukte (z.B. b2a2-BCR-ABL oder Iab3-ABL-BCR). Die Kürzel bezeichen die Lokalisation der Verschmelzungsstelle zwischen den beiden betroffenen Genen. Obwohl die Funktion der ABL-Kinase noch nicht abschliessend geklärt ist, kann festgehalten werden, dass durch die unregulierte Kinaseaktivität in einer hämatologischen Stammzelle sowohl eine akute lypmphoblastische als auch chronische myeloische Leukämie ausgelöst werden kann. Zur Progression und für die Dynamik der jeweiligen Erkrankung sind allerdings weitere zytogenetische Veränderungen verantwortlich (Aneuploidie, Genamplifikation, z.B. c-myc, oder Mutationen z.B. ras, p53)
 
Der Verlauf der CML ist bi- oder triphasisch; zunächst die chronische Phase mit linksverschobener peripherer Leukozytose, diese häufig begleitet von Basophilie, Eosinophilie und/oder Thrombozytose. Die chromosomale Translokation ist bereits nachweisbar, der maligne Klon unterliegt aber noch dem zytokinetischen Regulativ des Knochenmarks. Die chronische Phase dauert etwa 4-5 Jahre, teilweise bis 10 Jahre. Im Laufe der klonalen Persistenz entzieht sich der maligne Klon durch den Erwerb weiterer genetischer Veränderungen der Proliferationskontrolle durch das hämatopoetische System. Die Erkrankung tritt in das Stadium der Akzeleration ein. Diese zweite Phase ist gekennzeichnet durch den Anstieg der peripheren Leukozyten- und Blastenzahlen, der Zunahme der Anämie, der Milzgrösse, eines Abfalls der Thrombozyten und des sich verschlechternden Allgemeinzustandes. Die akzelerierte Phase ist nicht obligatorisch, dauert kürzer als die chronische Phase und wird gefolgt von der Blastenkrise. Letztere ist charakterisiert durch das Vorhandensein von 30% oder mehr Blastenanteil kernhaltiger Zellen im peripheren Blut bzw. im Knochenmark oder durch den Nachweis blastärer Infiltrate ausserhalb des Knochenmarks, der Lymphknoten oder der Milz. Die therapeutische Beeinflussbarkeit und Prognose dieser Patienten ist schlecht, auch eine Behandlung mit Imatinib vermag in dieser Phase die mediane Überlebenszeit nur auf 9 Monate zu verlängern.

Bis zur klinischen Einführung von Imatinib (Glivec ®) war die CML nur durch eine allogene Stammzelltransplantation definitiv heilbar, zytogentische Remissionen wurden auch bei einer Minorität von knapp 10%, der Interferon behandelten Patienten gesehen.

Initialdiagnostik

Differenzialdiagnostisch muss die CML von anderen chronisch myeloproliferativen Erkrankungen abgegrenzt werden. Leukozytosen (10-20 G/L) ohne klinische Erklärung, z.B. Infekt, Steroide, paraneoplastisch, sollten einer Biopsie des Knochenmarks (KM) zugeführt werden. Leukozyten- im Verbund mit Thrombozytenerhöhungen bei normalem Hb sind auf das Vorliegen einer CML verdächtig. Die morphologisch unverdächtige Linksverschiebung gibt sich im Falle einer CML durch die Erniedrigung der ALP (alkalische Leukozytenphosphatase) zu erkennen. Weiterhin finden sich Thrombozytenreifungsstörung, im Sinne einer Anisothrombozytose und Thrombozytenmakrozytose teils auch mit Blutungskomplikationen. Erythrozyten sind anfangs morphologisch normal, im weiteren zeigt sich eine Anisozytose und Poikilozytose. Basophilie insofern vorhanden stützt die Diagnose, stellt zugleich aber auch ein prognostisch ungünstiges Zeichen dar.

Zu erhebende Daten bei Diagnosestellung sind:

1. Anamnese: Symptome, Vorerkrankungen, Medikation, Leistungsfähigkeit (Karnofsky/WHO), Nikotin
2. Sozialanamnese: Schulabschluss, Familienstand, Beschäftigungsstatus (diese Daten haben prognostische Bedeutung!)
3. Klinik: Größe, Gewicht, Milz-/Lebergrösse klinisch oder sonographisch, Herz-, Leber-, Niereninsuffizienz, extramedulläre Manifestationen.
4. Labor: Blutbild mit Differenzierung, Retikulozyten, Normoblasten, Kreatinin, Harnstoff, LDH, GOT, GPT, gGT, Bilirubin, Gesamtprotein, Quick/INR, TSH
   KM-Histologie und -Zytologie: Biopsie, Giemsa-, Faserfärbung, Eisenfärbung
   Zytogenetik: Philadelphiachromosom+?, weitere Aberrationen, Del 9q+?, falls PCR negativ FISH
5. Molekulardiagnostik: peripheres Blut, Frage ist BCR-ABL positiv oder gibt es atypische Transkripte.
6. HLA-Typisierung: Bei potentiellen Transplantationskandidaten, ggf. bei Geschwistern, zentrenübliche Transplantationsvorbereitungsdiagnostik
7. Festlegung der Krankheitsphase: Prozentualer Anteil der Basophilen und Eosinophilen im peripheren Blut von mehr als 20% markiert den Beginn der Akzelerationsphase. Überschreiten die Blasten 30% der PMN im peripheren Blut ist die Blastenkrise eingetreten.
   

Zur Prognoseabschätzung und Therapieplanung sind der EBMT-Score [transplantationsbezogenes Risiko für CML-Pat. Gratwohl et al. (4)] und der Hasford-Score (5) entscheidend. Die Festlegung des letzteren erfolgt anhand oben erhobener Parameter und kann mittels eines im Internet verfügbaren Programms (www.pharmacoepi.de) bestimmt werden.

Therapie

Ziel der heutigen Therapie ist die zytogenetische Remission. Seit Einführung des relativ selektiven Thyrosinkinaseinhibitor (TKI) Imatinib (Glivec ®, 1998 in Studien, seit 2003 in der Therapie) gestaltet sich die Therapie der CML zunehmend differenzierter. Für optimale Erfolge sind individuelle Strategien notwendig. Da die allogene Transplantation weiterhin die einzige definitive Heilungschance bedeutet, sollten Patienten unter 60 Jahren auf diese Möglichkeit hingewiesen werden und gegebenenfalls evaluiert werden.
Imatinib: Die wegweisende IRIS-Studie (3) bewies die Überlegenheit von Imatinib gegenüber Interferon-α und Cytosin-Arabinosid (Ara-C) bezogen auf hämatologische und zytogenetische Remissionen.
Dosierung: Vor Einsatz des TKI sollte bei erhöhten Zellzahlen (>30G/L) eine Zytoreduktion mittels Hydroxyurea (Litalir ®) durchgeführt werden. Imatinib ist teratogen, Schwangerschaft ist eine Kontraindikation. Es finden sich in der Literatur jedoch Fälle normaler Entwicklung des Kindes unter Imatinibtherapie der Mutter (6). Die CYP3A4 Metabolisierung von Imatinib muss bei Komedikation bedacht und entsprechende Dosismodifikationen vorgenommen werden. Enzyminduktoren wie z.B. Johanniskraut können deutliche Wirkspiegelsenkungen von Imatinib nach sich ziehen und den Therapieerfolg kritisch gefährden (7). Das Medikament ist wirksam in Dosen ab 300 mg/Tag (Phase I Studien). 400 - 800 mg zeigen Effektivitäts- aber auch Toxizitätssteigerung. Zu den beobachteten Nebenwirkungen gehören Übelkeit (i.d.R. WHO I-II°), Ödeme, Muskelkrämpfe, Hautrötungen hier z.T. schwere Formen. Viele Patienten zeigen einen „hardening effect“ bei Weitereinnahme und sollten diesbezüglich aufgeklärt und ermutigt werden. Bei weniger als 5% der behandelten Patienten entwickelt sich unter Imatinib eine schwere Lebertoxizität, die in einer Studie durch Gabe von Steroiden beherrschbar war (8)
Generell sollten Unterdosierungen und Therapieunterbrechungen wegen der Gefahr der Resistenzentwicklung vermieden werden. Bei Absinken von Neutrophilen- und Thrombozytenzahl kann jedoch eine „STOP-and-GO“ Therapie notwendig werden.
Interferon-α: Ab Neutrophilenzahl 20 G/L kann mit Interferon begonnen werden. Anfangsdosis 3 Mio. IE/d s.c., dann steigern insofern verträglich bis 9 Mio. IE/d. Durch sorgfältige Aufklärung über die influenzaähnlichen Begleiteffekte und ggf. symptomatische Supportion erhält man die manchmal schwierige Compliance. Im Ergebnis ist die Interferontherapie für jüngere und ältere Patienten gleich, es ist aber bei den Älteren mit ausgeprägteren psychisch/psychiatrischen und gastrointestinalen Therapienebeneffekten zu rechnen. Pegyliertes Interferon scheint konventionellem Interferon-α 2A überlegen (9). Interferon-α muss mindestens 90 Tage vor allogener SZT abgesetzt werden.
Allogene Stammzelltransplantation: Trotz des Potentials der definitiven Heilung birgt die allogene SZT infektions- und abstossungsbedingte Frühmortalitätsrisiken und nicht zu unterschätzende Lebensqualitätseinschränkung durch chronische GvHD. Retrospektive Analysen früherer CML-Studien zeigen, dass die transplantationsbedingten verlorenen Lebensjahre gegenüber der medikamentösen Therapie erst nach 8 - 10 Jahren wieder aufgeholt werden und für Niedrigrisikopatienten erst ein Vorteil der Transplantation nach mehr als 8 Jahren nach Diagnosestellung zu erwarten ist.

Erwartungen an die Therapie

Imatinib hat gute Erfolge in der Therapie der CML gebracht. Verglichen mit der besten vorgängigen Therapie bestehend aus Interferon-α und niedrig-dosiertem Ara-C ist die Lebenserwartung im Gesamtkollektiv der Imatinib-„upfront“-behandelten Patienten um 6.23 Jahre bzw. das doppelte gestiegen (10). Dies ist aber nur die Hälfte der medianen Lebenserwartung eines altersentsprechenden Kollektivs, 15.3 vs. 31 Jahre. Es bestehen also weiterhin Optimierungsmöglichkeit und Bedarf, der die Sinnhaftigkeit aktiver Rekrutierung von Patienten in laufende Studien unterstreicht.

Tabelle 1: Übersicht derzeit aktiver wichtiger CML Studien (Bild vergrössern: auf Bild klicken)

Tabelle 2: Aktuelle Arme der CML IV Studie (Bild vergrössern: auf Bild klicken)

· die Arme Imatinib nach IFN-α und Imatinib+AraC wurden geschlossen · für laufende Studien siehe auch unter www.kompetenznetz-leukaemie.de

Arm C basiert auf Beobachtungen am MD Anderson Center in Houston, dass mit dieser Dosierung (verglichen zu Imatinib 400 mg/Tag) signifikant mehr Patienten (90% vs. 60%) und schneller in eine komplette zytogenetische Remission kamen (11). Der Preis der Dosiserhöhung war eine erhöhte Myelotoxizität, die Dosisreduktionen und teilweise den Einsatz von Wachstumsfaktoren notwendig machte. Zwei Drittel der Patienten konnten noch nach einem Jahr mit der erhöhten Dosis behandelt werden, die Hälfte der übrigen Patienten erhielt immerhin noch 600 mg Imatinib/Tag.

Monitoring unter Imatinibtherapie: Zur Überwachung des Therapieerfolges dienen zytogenetische und molekularbiologische Methoden. Hierdurch definiert sich das Ansprechen der Patienten. Neben der Metaphasen-FISH (Knochemark) werden BCR/ABL Transkripte im peripheren Blut mittels PCR quantifiziert. Zu Beginn einer Therapie beträgt die Tumorzelllast in der Regel mehr als 1012 Zellen. Kommt es zu einer kompletten molekularen Remission sind keine CML-typischen Transkripte mehr nachweisbar. Dies wird nur von etwa 5% der Patienten erreicht. Hier ist von einer verbleibenden Tumorzelllast von < als 106 Zellen auszugehen.
Eine 3-fache Log-reduktion gegenüber einem definierten Standard, bzw. ein Quotient von BCR/ABL zu ABL kleiner 0.12% gelten als prognostisch günstig und werden von den meisten Patienten erreicht (Tumorzelllast von 106 – 109 Zellen, entsprechend einer minimal residual disease, MRD).

Patienten mit mehr als 109 Tumorzellen weisen trotz normaler peripherer Blutwerte und hämatologisch kompletter Remission ein hohes Rückfall-/Progressionsrisiko auf und sollten als high-risk Patienten betrachtet werden.
Etwa 5% der Imatinib behandelten Patienten sind echte „non-responder“, die einer unmittelbaren Therapiestrategiemodifizierung bedürfen.

Ausblick

In Phase-II-Studien der klinischen Prüfung befindet sich AMN107, ein 30 mal aktiverer Hemmstoff des BCR/ABL Fusionsproteins mit Wirkung gegen die meisten bisher bekannten Imatinib-Mutanten. AMN107 zeigte Ansprechraten von ~80% in chronischer (cp), ~51% in akzelerierter (ap) und ~17% in myeloischer Blastenkrise (bc).

Dasatinib, ca. 300 mal potenter als Imatinib, bindet im Gegensatz zu letzerem die ABL- und auch SRC-Kinase in ihren aktiven Konfirmationen. Phase I Studien zeigen für Dasatinib Ansprechraten von ~87% (cp), ~50% (ap) und ~28% (bc) (12). Diese beiden neuen TKI haben bei fehlenden schweren Nebenwirkungen einen erstaunlich schnellen Weg in klinische Studien gefunden. Für AMN107 wird nach einer Phase-III-Studie Anfang 2006 ein Zulassungsgesuch für 2007 erwartet.

Derzeit ungelöst ist allerdings das Problem der T315I Mutation, die 10 - 15% aller klinisch beboachteten Mutationen betrifft. Mutationstragende Zellen sind resistent gegen die heute verfügbaren Kinaseinhibitoren. Alternative Ansätze könnten hier eine Intervention ausserhalb des aktiven Kinasezentrums der aktivierten ABL-Kinase sein. So bieten sich z.B. Oligomerisationsblockade, Interferenz mit SH3-, Myristoyl-, F-Aktin-bindungstelle von ABL an. Die wesentliche Frage in diesem Zusammenhang bleibt allerdings, ob durch ABL-Inhibition die leukämische Stammzelle eliminiert wird. Letztere ist möglicherweise in ihrem Wachstum BCR-ABL-unabhängig und somit einer Elimination unzugänglich, sodass der vordergründig attraktive Weg einer Entwicklung immer potenterer TKIs, letztlich das eigentliche Ziel nicht zu erreichen vermag.

Interessante alternative Entwicklung deuten hämatologische Remissionen an, die bei CML-Patienten mit T351I-Mutation in einer Phase II Studie mittels Hämoharringtonine (Ceflatonin ®) erreicht wurden (12). Beachtenswert ist auch eine Impfstudie der Universität Siena/Italien (CMLVAX100 Trial), die bei Patienten mit BCR-ABL-Persistenz unter Imatinib-Immunisierung mittels eines ABL-assozierten Peptids (p210) prüft. Hier wurde bei einem Teil der Patienten (6/18) ein Ansprechen, teils mit negativer PCR (3/18) und bei einem Patienten eine molekulare Remission durch 6 Vakzinierungen erreicht.

Die weiterhin frustrane Therapie der Blastenkrise verweist allerdings auf weitere molekulargenetische Veränderungen, insbesondere des p53- und MDM2-Signalwegs, deren therapeutische Beeinflussbarkeit noch in den Anfängen steckt aber auch für andere Tumorerkrankungen von grosser Wichtigkeit wäre.

Zusammenfassung

Mit Imatinib ist die Tür zur rationalen Behandlung der CML geöffnet worden. Dosissteigerungen, Kombinationstherapie und neue Medikamente optimieren den Ansatz weiter. Doch die ausschliessliche Hemmung der ABL-Kinase führt voraussichtlich nur in einem kleineren Teil der Patienten zu einer definitiven Remission. Allogene Stammzelltransplantation bleibt nach wie vor insbesondere für jungen Patienten die einzige Hoffnung auf Heilung. Die nächste Generation von Kinase-Inhibitoren, mit deutlich höherer Affinität und teils divergierender Spezifität wird derzeit in Phase-II-Studien auf ihr Potential hin untersucht. Trotz verbessertem Ansprechen und Reversibilität von Imatinib-Resistenzen mittels neuer Substanzen zeichnet sich ab, dass über die ABL-Aktivierung hinausgehende Probleme, insbesondere leukämische Stammzellpersistenz im Stadium der minimalen Resterkrankung und resistente Blasten in fortgeschrittenen Phasen, noch weiterer intensiver Forschung bedürfen.

Besprechung von Dr. med. Frank Stenner, Klinik und Poliklinik für Onkologie, Universitätsspital Zürich

Referenzen

1. Bennett, J.H. (1845), Edinburgh Med. Surg. J. 64, 413-423
2. Virchow, R. (1845) Weisses Blut. Frorieps Notizen 36, 151-156
3. Hughes TP (2003) N Engl J Med; 349:1423-1432
4. Gratwohl et al, (1998) Lancet, 1087-1092
5. Hasford et al. (1998) J.Nat.Cancer Inst. 90, 850-858
6. Prabhash K. et al. (2005) Annals of Oncology, letter August 12
7. Frye RF et al. (2004) Clin Pharmacol Ther 76:323-329 (Oct)
8. ASH 2005 Abstract [4856] Ferrero D. et al.
9. Lipton et al. (2002) Blood Vol 100, Supp. 1, 782a
10. Anstrom KJ, (2004) Cancer, Vol 101, number 11
11. Kantarjian et al. (2004), Blood;103:2873–2878
12. O’Hare T et al. (2005) Current Opinion in Genetics and Development, 15:1-8
13. Hämoharringtonine (2005), Blood Vol 106, Issue 11, pp
14. ASH 2005 Abstract [167] und Lancet. 2005 Feb 19-25;365(9460):657-62

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19.01.2006 - ssc