Follikuläre Non-Hodgkin Lymphome - Ein Update

Klinische Charakterisierung

Follikuläre Non-Hodgkin-Lymphome stellen weltweit die zweithäufigste Lymphomentität dar. Ihre Inzidenz ist steigend und hat sich innerhalb der letzten 25 Jahre nahezu verdoppelt. Die Diagnosestellung im limitierten Stadium I/II nach Ann Arbor gelingt in ca. 15% der Fälle. Hier definiert die Bestrahlung in kurativer Intention den Therapiestandard. Die Behandlung der fortgeschrittenen Stadien erfolgt systemisch, wobei konventionelle Therapiestrategien keine Heilung erzielen können.

Unabhängig von der klinischen Stadieneinteilung wird zytomorphologisch nach Anzahl Zentroblasten pro HPF (high power field; 0.159 mm2) die indolente Variante des follikulären Lymphoms (Grade 1 und 2; <5 resp. <15 Zentroblasten) von der aggressiven Variante (Grad 3a, >15 Zentroblasten) unterschieden. Die durch „Rasen von Zentroblasten“ definierte Grad 3b-Erkrankung sollte wie ein diffus-grosszelliges B-Zell-Lymphom behandelt werden und wird hier nicht besprochen. Klinisch ist die indolente Erkrankung (Grade 1 und 2) in der Mehrzahl der Fälle von einem nur langsam progredienten Verlauf, mit regelmässigem Auftreten von Rezidiven nach Therapie, geprägt. Hierbei vollzieht sich in 30 bis 85% der Fälle eine Transformation in die aggressiv grosszellige Variante (Grad 3). Die individuellen Krankheitsverläufe sind auch bei gleicher histologischer Graduierung sehr unterschiedlich. Die Bandbreite reicht von rapid progressiv verlaufenden Erkrankungen bis hin zu indolenten Verläufen. Die indolenten Verläufe bedürfen bei jahrelanger Symptomfreiheit keiner Therapie. Deren mittlere Überlebenszeit beträgt 10 Jahre.

Angesichts dieser enormen klinischen Variabilität und der daraus resultierenden Schwankungsbreite der Überlebenszeiten sind zusätzlich zum morphologischen Grading neue prognostische Marker definiert worden um die individuelle Krankheitsentwicklung besser einschätzen zu können. Im Rahmen eines internationalen Projektes ist der «Follicular Lymphoma International Prognostic Index» (FLIPI) entwickelt worden. Anhand der Faktoren:

1. Alter (> vs. ≤60 Jahre), Erkrankungsstadium nach Ann Arbor (I, II vs. III, IV)
2. Hämoglobinkonzentration (< vs. ≥12 g/dl)
3. Anzahl befallener Lymphknotenregionen (> vs. ≤4) und LDH-Wert (Normwert vs. erhöht)

wurden 3 Risikogruppen gebildet: niedriges (0 bis 1 Risikofaktor), intermediäres (2 Risikofaktoren) und hohes Risiko (3 oder mehr Risikofaktoren). Mit dieser Gruppeneinteilung gehen unterschiedliche 10-Jahres-Überlebensraten von 71%, 51% und 36% einher.
Eine weitergehende Stratifizierung follikulärer Lymphome war mittels Genexpressionsanalysen zu erzielen. Sowohl zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, als auch bei rezidivierter Erkrankung war durch Auswertung des Expressionsprofils von 81 Genen mit 93%iger Genauigkeit die Manifestation eines indolenten oder eines aggressiven klinischen Verlaufs prognostizierbar. Die vergleichende Untersuchung von koordiniert exprimierten Genen, sogenannten Gensignaturen, mit den Überlebensdaten der betreffenden Patienten, ergab die grösste Korrelation für solche Gene, die vor allem von T- Lymphozyten, dentritischen Zellen und Makrophagen exprimiert werden. Somit scheint die nicht-maligne transformierte zelluläre Tumorumgebung einen entscheidenden Einfluss auf die Prognose des follikulären Lymphoms auszuüben, bzw. der klinische Verlauf vom Einfluss dieser Immunzellen auf die Biologie und Pathogenese der Erkrankung abzuhängen.

Schliesslich stellt die Hochregulation des Zellzyklusregulators Cyclin B1 durch die Lymphomzellen einen prädiktiven Parameter für das Ansprechen auf eine CHOP-Chemotherapie dar und ist dadurch mit höheren Überlebensraten assoziiert. Die Wertigkeit der genannten Faktoren bei der Erstellung eines individuellen Risikoprofils, als Basis zur Festlegung der Therapiestrategie, muss jedoch erst im Rahmen zukünftiger Studien ermittelt werden. Somit wird weiterhin in fortgeschrittenen Stadien für symptomfreie Patienten mit langsam fortschreitender Erkrankung eine abwartende Haltung empfohlen. Die Einleitung der systemischen Therapie erfolgt bei symptomatischer Erkrankung.

Konventionelle Therapiekonzepte

Im Rahmen der konventionellen Chemotherapie stellen Kombinationen, bestehend aus Fludarabin und Mitoxantron oder/und Cyclophosphamid, therapeutische Optionen dar. Auch die Schemata «CHOP», bestehend aus Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison, oder «MCP», bestehend aus Mitoxantron/Cyclophosphamid/Prednison, kommen zur Anwendung. Durch die genannten Therapieschemata sind vergleichbare Remissionsraten bei ähnlicher Remissionsdauer zu induzieren. Das Gesamtüberleben wird jedoch im Vergleich mit der früheren Standardtherapie (Chlorambucil) nicht verlängert. Vor der Anwendung Fludarabin-haltiger (Kombinations-) Therapien sollte bei Patienten, die prinzipiell für eine myeloablative Therapie mit autologer Stammzelltransplantation geeignet sind, die kumulative Stammzelltoxizität beachtet werden. Bei der Behandlung von Patienten über 60 Jahren muss das deutlich erhöhte Risiko für schwerwiegende infektiöse Komplikationen beachtet werden. Die Risikosituation wird u.a. verschärft, wenn Fludarabin bereits im Rahmen vorangegangener Therapien appliziert wurde. Der Stellenwert einer Erhaltungstherapie mit IFN-α ist durch eine Metaanalyse untermauert worden. Die Therapie führt insbesondere bei intensiver Induktionschemotherapie und nach Applikation von IFN-Einzeldosen (mindestens 5 Mio. IE, monatliche Kumulativdosis von mindestens 36 Mio. IE) zu einer Verlängerung der Überlebenszeit.

Antikörper-gestützte Therapiekonzepte

Die Wirksamkeit des anti-CD20-Antikörpers «Rituximab» als Monotherapeutikum ist in mehreren Phase-II-Studien nachgewiesen worden. In der Rezidivsituation führte die Applikation nach dem Standardregime (wöchentliche Gabe von 375 mg/m2 für 4 Wochen) im Mittel zu einer 12 bis 17 Monate anhaltenden Remissionsdauer. Die Schweizer Arbeitsgemeinschaft für klinische Krebsforschung («SAKK») hat die Effizienz einer Rituximab-Erhaltungstherapie in einer randomisierten Studie untersucht. Nach einer mittleren Beobachtungszeit von 35 Monaten war das ereignisfreie Überleben im Erhaltungsarm mit 23 vs. 12 Monaten signifikant länger als im Beobachtungsarm. Vergleichbare Ergebnisse waren auch mit modifiziertem Applikationsschema bei rezidivierten follikulären Lymphomen zu erzielen. Das Gesamtüberleben wird jedoch durch die Erhaltungstherapie mit Rituximab nicht beeinflusst.

Die Kombination aus Antikörper-basierter Immuntherapie und Alkylantien- oder Purinanaloga-haltiger Chemotherapie ist Gegenstand mehrer aktueller Untersuchungen (Phase-II- und Phase-III-Studien). Langzeitergebnisse einer Phase-II-Studie, in der Rituximab mit CHOP kombiniert wurde, erbrachten ein Therapieansprechen aller Patienten mit einer CR-Rate (complete remission) von 63% und einem mittleren progressionsfreien Überleben von 82 Monaten. Die Kombinationstherapie «R-CHOP» war der Therapie nach dem CHOP-Regime im Hinblick auf die Gesamtansprechrate, das progressionsfreie- und trotz des geringen Beobachtungszeitraumes von 3 Jahren, sogar auf das Gesamtüberleben signifikant überlegen. Diese Therapieergebnisse waren entsprechend Risikogruppen (IPI-Kriterien) bei jüngeren als auch bei älteren Patienten und bei Vorliegen eines Niedrigrisiko- oder eines Hochrisikoprofils zu erzielen. Im Kontext des weniger intensiven Schemas «CVP» (Cyclophosphamid/Vincristin/Prednison) erbrachte die additive Antikörpergabe im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie eine Gesamtansprechrate von 81% (vs. 57%,) bei einer CR-Rate von 41% (vs. 10%) und einem progressionsfreien Überleben von 32 Monaten (vs. 15 Monaten).

Vergleichbare Ergebnisse waren mit den Immunochemotherapien «R-CHVP plus IFN-α» (Cyclophosphamid/Doxorubicin/Etoposid/Prednison) und «R-MCP» (Mitoxantron/Cyclophosphamid/Prednison) zu erzielen. Auch in der Rezidivsituation führte die zusätzliche Einnahme von Rituximab zum FCM-Schema (Fludarabin / Cyclophosphamid / Mitoxantron) sowohl zu signifikanter Erhöhung der Remissionsrate und Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, als auch zur Verlängerung des Gesamtüberlebens. Angesichts der Datenlage ist der Einsatz von Rituximab in der Therapie des follikulären Lymphoms als etabliert anzusehen, ohne dass derzeit die Frage nach dem optimalen Regime erschöpfend beantwortet werden kann. Die Voraussetzung hierzu bildet auch zukünftig die Behandlung der Patienten innerhalb randomisierter Studien, in denen eine weitgehende Adaptation der Therapiestrategie an das Risikoprofil (s.o.) erfolgt.

Mit Ibritumomab und Tositumomab stehen zwei weitere klinisch erprobte Antikörperformate in Gestalt von Radioimmunkonjugaten mit Spezifität für das CD20-Antigen zur Verfügung. Beide Konstrukte entwickeln vergleichbare therapeutische Aktivität, auch bei mehrfach vorbehandelten Patienten. Als Erstlinientherapie war durch Gabe von Tositumomab bei jungen Patienten mit geringer Tumormasse und indolentem Krankheitsverlauf eine Ansprechrate von 95% mit 75% kompletten Remissionen zu erreichen. Angesichts des geringen Risikoprofils des behandelten Patientenkollektivs sind weitere Datenerhebungen notwendig, um Therapieempfehlungen aussprechen zu können. Zum Einsatz von Ibritumomab wurden Empfehlungen im Rahmen einer europäischen Konsensus-Konferenz erarbeitet. In höherer Dosierung sind beide Konjugate auch in myeloablativen Therapiekonzepten mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation erfolgreich eingesetzt worden. Die konzeptionelle Integration der Radioimmunkonjugate in multimodale Therapiestrategien ist Gegenstand aktueller klinischer Studien.

Myeloablative Therapiekonzepte

Der signifikante Überlebensvorteil für Patienten mit rezidivierten follikulären Lymphomen durch eine myeloablative Therapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation, im Vergleich zu nicht-myeloablativen konventionellen Therapiekonzepten, ist bekannt. Die Überprüfung der Wirksamkeit dieses Behandlungskonzeptes in der Primärtherapie ist Gegenstand aktueller Studien. Vor dem Hintergrund des zu kurzen Beobachtungszeitraums ist bislang kein Überlebensvorteil abzuleiten. Jedoch führte bei erfolgreich mit CHOP- oder MCP-vortherapierten Patienten das myeloablative Konzept im Vergleich zu einer Erhaltungstherapie mit IFN-α zur Verdopplung des progressionsfreien Überlebens (65% vs. 33%).

Die Prüfung des Hochdosiskonzeptes gegen CHVP plus IFN-α ergab bei intensiv chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten in fortgeschrittenen Stadien und hoher Tumorlast ebenfalls eine Erhöhung der Ansprechrate (81% vs. 69%) sowie des ereignisfreien Überlebens nach 5 Jahren (60% vs. 48%). Ein wichtiger Aspekt im Gefolge des myeloablativen Therapiekonzeptes stellt das Risiko zur Entstehung einer sekundären akuten myeloischen Leukämie oder eines sekundären myelodysplastischen Syndroms dar. Eine Subgruppenanalyse der Deutschen Lymphom Studiengruppe («GLSG») zeigte in diesem Zusammenhang, dass das Risiko der Manifestation dieser Erkrankungen eher mit der Induktionschemotherapie (CHOP vs. MCP: 1% vs. 5.1%) als mit der myeloablativen Konditionierung assoziiert ist. Somit stellt dieses Therapiekonzept -vorbehaltlich der ausstehenden Daten bezüglich des Gesamtüberlebens- auch in der Primärtherapie eine wirksame Behandlungsoption für jüngere Patienten mit erhöhtem Risikoprofil dar. Die exakte Definition des Patientenkollektivs für eine myeloablative Therapie wird allerdings erst durch den Vergleich mit optimierten Immunochemotherapiekonzepten erfolgen können. Bis dahin sollte das myeloablative Therapiekonzept als Erstlinientherapie im Rahmen klinischer Studien angewendet werden.

Die allogene Stammzelltransplation stellt bislang das einzige kurative Behandlungskonzept für Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung dar. Selbst bei Patienten mit ungünstiger Prognose infolge therapierefraktärer Erkrankung war der Verlauf nach 5 Jahren in der Mehrzahl der Fälle mit einer Gesamtüberlebensrate von 58% und einem ereignisfreien Überleben von 53% stabilisiert. Die Rückfallrate betrug 23%, die kumulative therapiebedingte Mortalität war mit 24% angegeben. Eine retrospektive Analyse berichtete von 19% Rückfällen und einer therapiebedingten Mortalität von 24% innerhalb des ersten Jahres. Nach 5 Jahren stieg diese jedoch auf 30%.

Zusammenfassung

Für das follikuläre Lymphom sind zusätzlich zum morphologischen Grading neue prognostische Parameter definiert worden, mit dem Ziel das individuelle Risikoprofil genauer erfassen zu können.

Die kombinierte Immunochemotherapie ist sowohl in der Primär-, als auch in der Rezidivtherapie fest etabliert. Die Risikoprofil-adaptierte Anwendung der verschiedenen Antikörper-basierten Therapieregime muss im Rahmen zukünftiger Studien erarbeitet werden.

Myeloablative Therapiekonzepte mit autologer Stammzelltransplantation führen bei rezidivierter Erkrankung zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Ihr Einsatz in der Erstlinientherapie ist angesichts der Effizienz der Immunochemotherapie klinischen Studien vorbehalten.

Stefan Bauer, MD; Klinik und Poliklinik für Onkologie, Universitätsspital Zürich

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