Kontrazeption und Hormonsubstitution bei gynäkologischen Tumoren

Heutiger Stand des Wissens

Einleitung

In der gynäkologischen Praxis stellen sich im Zusammenhang mit der Hormoneinnahme und den gynäkologischen Tumoren zwei wichtige Fragen:

• 1. Wie berate ich die Patientin über das Risiko der Tumorentstehung bei der Einnahme von weiblichen Hormonen?
• 2. Darf ich der Patientin mit bereits
  manifestem Tumorleiden Hormone
  verschreiben?

Trotz teilweise ausgedehnten Studien ist die Antwort nicht immer einfach. Insbesondere die zweite Frage gewinnt zunehmend an Aktualität. Dies weil die Inzidenz der Brustkrebspatientinnen und deren Überlebensrate am zunehmen ist mit der Folge von mehr Brustkrebsüberlebenden mit Menopausensymptomen. Zudem führen die heutigen zytotoxischen Therapien häufig verfrüht in die Menopause. Die menopausalen Symptome gehen für viele Frauen mit einer deutlichen Lebensqualitäteinbusse einher.

Neben der Oestrogenmangel-bedingten Osteoporose, leiden viele Frauen unter Wallungen und Gefühlsschwankungen. Gerade dieser Lebensqualität wird heute deutlich mehr Bedeutung beigemessen.

Oestrogen als Karzinogen

In einer kürzlich von Yager im New England Journal of Medicine publizierten Arbeit wird versucht, die Rolle der Oestrogene als Karzinogene darzustellen. Auf der einen Seite führen Oestrogenmetaboliten direkt zur DNA-Mutation in-vitro und in-vivo, auf der anderen Seite entstehen bei der Verstoffwechselung von Oestrogenen freie Radikale, welche zu DNA-Schäden führen können. Zudem können Oestrogenmetaboliten Enzyme hemmen, welche das Brustgewebe vor Schäden durch reaktive Metaboliten von exogenen und endogenen Substanzen schützen sollten. In-vitro und in Tierversuchen hat sich gezeigt, dass die Metaboliten von Oestrogenen ein genotoxisches, mutagenes, karzinogenes und transformierendes Potential haben. Allerdings haben keine Studien bis jetzt wirklich gezeigt, dass Oestrogenmetaboliten bei Frauen zu Brustkrebs führen.

Erfahrung mit der oralen Kontrazeption und Brustkrebs

Trotz vielen epidemiologischen Studien bleibt der Zusammenhang zwischen oralen Kontrazeptiva und dem Risiko für Brustkrebs kontrovers. Eine gemeinsame Analyse der Resultate aus 54 Studien ergab ein relatives Risiko für Anwenderinnen der Pille von 1.24 (95%-KI: 1.15-1.33). Das Risiko war 10 Jahre nach dem Einnahmestopp wieder vergleichbar mit dem der Frauen, welche nie orale Kontrazeptiva einnahmen. In der CARE-Studie (Contraceptive and Reproductive Experiences), einer Fall-Kontrollstudie mit mehr als 4’500 eingeschlossenen Brustkrebspatientinnen, konnte kein erhöhtes Brustkrebsrisiko gefunden werden. Dem widersprechen die Daten einer Studie aus Norwegen mit 103’027 eingeschlossenen Frauen, und 1’008 aufgetretenen Brustkrebserkrankungen. Das relative Risiko für Anwenderinnen der Pille war 1.6 (95%-KI: 1.2-2.1). Ausser dem unterschiedlichen Studiendesign kann kein Grund für diese unterschiedlichen Resultate gefunden werden.

Einfluss der Hormonsubstitution auf die Inzidenz von Brustkrebs

Bereits anfangs der 90er Jahre erschien eine Metaanalyse, welche auf ein erhöhtes Mammakarzinomrisiko für hormonsubstituierte Frauen hinwies. An Hand der veröffentlichten Resultate von zwei kontrollierten Therapiestudien – Women’s Health Initiative Randomized Trial (WHI) und Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) sowie einer grossen Kohortenstudie, der Million Women Study (MWS), kann die Zunahme der Inzidenz diskutiert werden.

Diese drei Studien sollen kurz beschrieben werden:

• Die WHI-Studie gliedert sich in zwei Teile.
   – Unter den Frauen mit vorhandenem Uterus wurden 8’506 Frauen mit einer Gestagen/ Oestrogenkombination (HRT) gegenüber 8’102 Frauen mit Placeboeinnahme geprüft. Die Studie wurde auf Grund der Balanceverschiebung zu ungunsten des Nutzens vorzeitig abgebrochen Für den einen Endpunkt, das Auftreten von Brustkrebs, ergab sich nach einem durchschnittlichen Follow-up von etwa 5.2 Jahren eine Hazard-Ratio (HR) von 1.26 (95%-KI: 1.00-1.59) für Frauen mit kombinierter HRT, das heisst zu 38 versus 30 Fällen/10’000 Frauenjahre.
   – Der zweite Teil der Studie, in dem Frauen ohne Uterus in eine Gruppe mit oder ohne equinem Oestrogen 0.625 mg/d randomisiert wurden, konnte nach einem durchschnittlichen Follow-up von 6.8 Jahren mit einer Hazard-Ratio von 0.77 (95%-KI: 0.95 0.59-1.01) eine statistisch nicht signifikante Verminderung der Mammakarzinomerkrankungen festgestellt werden. Dies widerspricht der Beobachtung in der Million Women Study, in welcher das relative Risiko (RR) für Brustkrebs bei der alleinigen Oestrogentherapie mit 1.3 (95% KI:1.21-1.40) statistisch signifikant höher lag als ohne Einnahme.
• In der MWS wurden in England Frauen, die im nationalen Mammographie-Screeningprogramm zu einer Kontrolle aufgefordert wurden, gleichzeitig über ihre Anamnese bezüglich Brustkrebs und Hormoneinnahme befragt. Neben einer Zunahme der Inzidenz bei Frauen mit Oestrogeneinnahme und bei Frauen mit kombinierter Hormonsubstitution (RR: 2.0, 95% KI:1.91-2.09) zeigte sich auch eine steigende Brustkrebsmortalität.
• Die HERS-Studie war ähnlich angelegt wie die WHI-Studie, das primäre Studienziel war jedoch, die Wirkung der Hormonsubstitution als Sekundärprophylaxe bei Frauen mit koronarer Herzkrankheit zu untersuchen. Auch hier wurde eine allerdings statistisch nicht signifikante Zunahme der Inzidenz der Brustkrebsfälle bei den behandelten Frauen (HR: 1.27, 95% KI: 0.84-1.94) gezeigt.

Lee fasste die Resultate der Studien inklusive der WHI und der MWS in einer Metaanalyse zusammen wobei er eine statistisch signifikante Risikoerhöhung von 7.6 %/Jahr der Einnahme von kombinierten Hormonen eruierten konnte. Die Rolle der alleinigen Oestrogensubstitution ist nicht ganz klar.

Hormonsubstitution nach Brustkrebs – Ist dies sicher?

Im Dezember 2003 wurde die in Schweden durchgeführte randomisierte Studie: Hormonal Replacement Therapy After Breast Cancer – Is it Safe? (HABITS) vorzeitig abgebrochen, da das Risiko ein Rezidiv zu erleiden in der Therapie-Gruppe nach 2.1 Jahren mit einer Hazard-Ratio von 3.3 (95%-KI:1.5-7.4) statistisch signifikant höher lag. In der Hormontherapie-Gruppe traten 26 und in der Kontrollgruppe ohne Hormontherapie 8 Rezidive auf.

Vorgeworfen wurde den Autoren, dass die Studie nicht placebokontrolliert und nicht verblindet durchgeführt wurde, auch erfolgte keine akribische Untersuchung vor der Aufnahme in die Studie, was frühe Rezidive aufgezeigt hätte. Die Daten der Studie mit 434 aufgenommenen Patientinnen wurden zusammen mit der Stockholm-Studie mit 378 Patientinnen ausgewertet. Interessanterweise ergaben sich in der letztgenannten Studie allein nach einer mittleren Follow-up-Zeit von 4.1 Jahren keine Hinweise auf ein vermehrtes Rückfallrisiko. Diskutiert werden kann der Stellenwert der Gestagene bei der Hormonsubstitution. In der Stockholm-Studie wurde diese möglichst gering gehalten und die kontinuierlich kombinierte Therapie möglichst vermieden. Bekanntermassen proliferieren die Brustzellen vor allem in der Lutealphase, also der gestagenbetonten Phase des Zyklus. Zudem wurde bei Versuchen mit Affen eine statistisch signifikante Zunahme der Brustzellproliferation bei kombinierter Hormonsubstitution im Vergleich zu der alleinigen Oestrogensubstitution gefunden. Trotz dieser Spekulationen muss heute weitgehend von der Hormonsubstitution bei Patientinnen nach Brustkrebs abgeraten werden und für die Behandlung der Hormonausfallsymptome nach Alternativen gesucht werden.

Hormonsubstitution und Endometriumkarzinom

Es ist bestens bekannt, dass die alleinige Gabe von Oestrogen zur Endometriumhyperplasie und zum Endometriumkarzinom führen kann. Deshalb wird bei Frauen mit erhaltenem Uterus die Oestrogensubstitution mit einer Gestagensubstitution kombiniert. Die neusten Analysen der Million Women Study aus England zeigten:

• Bei der Einnahme einer kontinuierlich kombinierten Hormoneinnahme nimmt das Risiko für ein Endometriumkarzinom sogar statisch signifikant ab (RR: 0.71, 95%-KI: 0.56-0.90).
• Es bleibt unverändert bei zyklisch-kombinierter Substitution.
• Es nimmt statistisch signifikant zu bei der Einnahme von Tibolon (RR: 1.79, 95%-KI:1.43-2.25).

Bei der Auswertung aller bis dato publizierten Studien eruierten die Autoren eine Reduktion des relativen Risikos mit der kontinuierlich kombinierten Therapie auf 0.88 (95%-KI: 0.75-1.03). Für die Gabe von Hormonen nach operiertem Endometriumkarzinom ergaben vier retrospektive Studien mit zwischen 44 und 75 behandelten Patientinnen kein erhöhtes Rezidiv-Risiko.

Um die Sicherheit der Hormonsubstitution nach Endometriumkarzinom genauer zu untersuchen, begann die amerikanische Gynecologic Oncolocy Group eine randomisierte doppelblinde Studie mit Patientinnen nach operiertem frühem Endometriumkarzinom (Stadium FIGO I und II). Als im Dezember 2002 der Gestagen/Oestrogen-Arm der WHI-Studie abgebrochen wurde, stoppte auch die amerikanische Gruppe ihre Studie. Die ausgewerteten Daten sprachen weder für, noch gegen eine Oestrogenersatztherapie (HR: 1.27; 80% KI: 0.916-1.77). Das Auftreten von Rezidiven war insgesamt jedoch eher tief.

Wirkung der Oestrogene und Gestagene beim Ovarialkarzinom

Verschiedene Hypothesen über die Risikofaktoren für die Entstehung eines Ovarialkarzinoms werden diskutiert. Unter anderem folgende:

• Eine erhöhte Zahl an Ovulationen mit rezidivierender Schädigung und Reparation des ovariellen Oberflächenepithels scheint eine Rolle zu spielen.
• Gonadotropin-Hypothese, welche ein erhöhtes Risiko bei erhöhten Gonadotropinspiegeln beschreibt. Untersuchungen bei Affen haben gezeigt, dass die in der Pille enthaltenen Gestagene die Apoptose im Ovarialepithel fördern. Dies bestätigen auch zwei Fall-Kontrollstudien mit ausreichender Zahl an Patientinnen. Die Einnahme von oralen Kontrazeptiva über 10 Jahre und mehr ging mit einer Risikoreduktion von 50-60% einher.

Der Zusammenhang der Hormonsubstitutionstherapie mit der Entstehung von Ovarialkarzinomen bleibt kontrovers. Eine Metaanalyse mit 15 Fall-Kontrollstudien ergab ein nicht statistisch signifikant vermehrtes Auftreten von Ovarialkarzinomen mit einer Odds-Ratio (OR) von 1.1 (95%-KI: 0.9-1.3) bei Patientinnen mit alleiniger Oestrogensubstitution. Auch die Analyse des Breast Cancer Detection Demonstration Project, zeigte ein erhöhtes Risiko bei Oestrogentherapie mit einem relativen Risiko von 1.6 (95%-KI: 1.2-2.0). Bei Frauen mit einer kombinierten Hormonsubstitution wurde kein erhöhtes Risiko gefunden.

Eine von der amerikanischen Cancer Society durchgeführte Studie mit 944 Patientinnen, welche an einem Ovarialkarzinom verstorben sind, ergab eine Risikoerhöhung an einem Ovarialkarzinom zu versterben bei alleiniger Oestrogeneinnnahme mit einem relativen Risiko von 1.51 (95%-KI:1.16-1.96). Eine weitere Metaanalyse wies eine statistisch signifikante Risikoerhöhung für ein Ovarialkarzinom unter alleiniger Oestrogeneinnahme über 5 Jahre von 24% auf, aber wiederum keine signifikante Veränderung für die kombinierte Hormonsubstitution. Auch in der randomisierten, doppelblinden WHI-Studie zeigte sich kein signifikanter Einfluss der kombinierten Hormonsubstitution.

Retrospektive Studien, welche die Wirkung der Hormontherapie nach Primäroperation eines Ovarialkarzinoms untersuchten, sind wenig aussagekräftig, da sie kleine Fallzahlen und eine kurze Follow-up-Zeit haben.

Rolle der oralen Kontrazeption beim Zervixkarzinom

Das Risiko für ein Zervixkarzinom steigt mit der Dauer der Einnahme von kombinierten oralen Kontrazeptiva. Daten von in-vitro- und Tierstudien lassen vermuten, dass Oestrogene und Gestagene die Expression von bestimmten human Papilloma-Viren-Genen erhöhen und die Zellproliferation stimulieren. Für Frauen, die über mehr als 5 Jahre Ovulationshemmer einnahmen besteht ein relatives Risiko von 1.3-1.8.

Zusammenfassung

Eine postmenopausale Hormonsubstitution geht mit einem erhöhten Risiko für Brustkrebs einher, wobei nicht klar ist, ob damit auch eine erhöhte Brustkrebsmortalität einhergeht. Bezüglich Endometriumkarzinom kommt es durch die kombinierte Hormonsubstitution zu keiner Risikoerhöhung. Unbedenklich scheint auch die Substitution bei Patientinnen nach operiertem, frühem Endometriumkarzinom (Stadium I und II). Die orale Kontrazeption hat einen protektiven Effekt auf die Ovarien. Auch die kombinierte Hormonsubstitution scheint unbedenklich. Unklar bleibt die Rolle der alleinigen Oestrogensubstitution in der Entstehung von Ovarialkarzinomen. Die Risiken der Hormonsubstitution überwiegen die Nutzen im Bezug auf Prävention von chronischen Erkrankungen, jedoch geht mit der Hormoneinnahme eine teilweise deutliche Lebensqualitätssteigerung einher, so dass bei den Patientinnen eine individuelle Nutzen/Risiko-Evaluation nötig ist.

Dr. med. Stephanie von Orelli, Leitende Ärztin, Klinik für Gynäkologie, UniversitätsSpital Zürich

Referenzen
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06.06.2006 - dde