Erektile Dysfunktion

Aktuelle Therapie und Zukunftsperspektiven

Einführung

Die Erektile Dysfunktion (ED) wird zunehmend als Gesundheitsproblem wahrgenommen. Das Verständnis und die Handhabung der ED haben sich aufgrund neuer Erkenntnisse der Pathophysiologie und mit der Einführung neuer Therapiemöglichkeiten in der vergangenen Dekade sehr stark entwickelt. Das Auftreten von Potenzstörungen beeinflusst sowohl die Lebensqualität und das Selbstvertrauen der Patienten, als auch die Möglichkeit eine befriedigende Beziehung in der Partnerschaft aufrechtzuerhalten.

Dieser Artikel bietet sowohl einen Überblick über aktuelle, stufenangepasste Therapien für die männliche ED, als auch über Zukunftsperspektiven viel versprechender Behandlungskonzepte. Besondere Erwähnung findet die Therapie der ED nach radikaler Prostatektomie (RP) beim Prostatakarzinom.

Epidemiologie

Weltweit weisen derzeit mehr als 152 Millionen Männer erektile Funktionsstörungen auf und Schätzungen zur Folge werden im Jahr 2025 mehr als 322 Millionen Männer von ED betroffen sein. Gemäss den Angaben aus der «Massachusetts Male Aging»-Studie aus den 90er Jahren beträgt die Prävalenz 25% für moderate ED und 10% für komplette ED in der Altersgruppe der 40-70-jährigen Männer. Die Wahrscheinlichkeit für eine komplette ED verdreifachte sich von 5% für 40-jährige auf 15% für 70-jährige. In der «National Health and Social Life Survey»-Studie, welche verschiedene Arten sexueller Dysfunktionen bei Männern und Frauen untersuchte, wurde eine Prävalenz von 31% für Männer im Alter von 18-59 Jahren dokumentiert.

Tabelle 1: Relative Risiken (RR) für ED bei verschiedenen chronischen

Chronische Erkrankungen	Atersangepasste RR
Diabetes	4.1
Prostataerkrankung	2.9
Periphere Gefässerkrankung	2.6
Kardiale Erkrankungen	1.8
Dyslipidämie	1.7
Bluthochdruck	1.6

Klassifikation der ED

Wie bereits erwähnt, stellen psychische, organische und kombinierte Gründe das Ursachenspektrum für die ED dar. Organische und gemischte Gründe für die ED haben dabei ein starkes Übergewicht gegenüber psychischen Ursachen, basierend auf verschiedenen Risikofaktoren und Komorbiditäten, welche organische Folgen mit sich bringen.

Tabelle 2: Kategorien und Gründe für ED

Organisch	Psychisch
Vaskulopathie	Depressionen
Neurologisch	Versagensängste
Hormonell	Beziehungsprobleme
Medikamente	Psychologische Probleme
Krankheiten und Operationen	Psychologischer Distress

Aber die ED kann nie ganz stringent aus einem Blickwinkel betrachtet werden. Denn wenn die ED nicht primär psychischen Ursprungs ist, ergibt sich aus dem Auftreten der ED als solches ein zusätzlicher psychischer Effekt. Die ED, vorwiegend psychischen Ursprungs, präsentiert sich meist mit plötzlichem Auftreten und komplettem und sofortigem Verlust der Sexualfunktion, wobei hier eine grosse Darstellungsvielfalt aufzufinden ist. Typischerweise hat die ED organischen Ursprungs einen schleichenden Beginn mit langsamer Zunahme der Dysfunktion.

Behandlungsprinzipien

Bei der Einleitung einer Therapie sollten Erwartungen und Präferenzen der Patienten und deren Partner individuell berücksichtigt werden. 58% der Partner haben einen Einfluss auf Diagnose und Behandlung. Im Rahmen der Erhebung der Krankengeschichte des Patienten sollten zur Erfassung der ED validierte Fragenbögen wie der «Internationale Index für Erektile Funktion» (IIEF) oder die verkürzte Version, der «Sexual Health Inventory for Men» (IIEF-5) angewendet werden, um auch den Therapieverlauf erfassen und beurteilen zu können. Abbildung 1 zeigt einen Algorithmus für Diagnose und Behandlung der ED.

Abbildung 1: Algorithmus für die Vorgehensweise und Behandlung bei ED

Behandlung der ED

Abhängig von der Komplexität des Erscheinungsbildes ist die Zuweisung zu einem Urologen angebracht. Im Einzelfall werden dann weitere Untersuchungen durchgeführt, wie nächtliche Tumescenzmessungen, neurologische Tests, Penisinjektionen und -stimulationen, Duplex-Ultraschall, Infusionscavernosometrie und -graphie oder Arteriographie, im Hinblick auf potentielle Konsequenzen.

Sexuelle Aktivität als solches birgt ein erhöhtes Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis, was bei der Patientenevaluation berücksichtigt werden sollte. Patienten haben aufgrund ihrer Problematik möglicherweise jahrelang auf körperliche Anstrengungen dieser Art verzichtet. Die Ausübung des Sexualaktes birgt selbst für Männer mit unauffälliger Anamnese ein 2.5 mal höheres Inzidenzrisiko für einen Myokardinfarkt (MI). Deshalb ist es wichtig, besonders Patienten mit instabiler oder wiederkehrender Angina, einem vorangegangenen MI, Arrhythmien oder unkontrollierten Bluthochdruck und damit erhöhtem Risikoprofil zu detektieren. Bis die kardiale Situation abgeklärt und stabilisiert ist, sollten diese Patienten vorerst auf sexuelle Aktivität verzichten. Danach kann der Patient für eine Behandlung seiner ED erneut evaluiert werden.

Behandlungspraktiken

Die grösste Relevanz aus Patientensicht stellt die Verbesserung der Sexualfunktion und damit das Erlangen eines befriedigenden Sexuallebens dar.

Fist-Line-Therapie

Lifestyle

Die Behandlung der ED wird am häufigsten mit der Kombination aus Pharmakotherapie und Beratungen, mit dem Versuch auf ungünstige Lebensgewohnheiten Einfluss zu nehmen, begonnen. Patienten sollten dahingehend beraten werden, negatives Verhalten, wie Rauchen, exzessiven Alkoholgenuss, Mangel an Bewegung oder unkontrollierten Diabetes zu modifizieren, um ihre sexuellen Fähigkeiten zu verbessern oder zumindest zu verhindern, dass sich ihre ED verschlechtert. Es gilt zu beurteilen, ob eine frühe psychosexuelle Beratung sinnvoll erscheint, um auch bei vorwiegend organischen Ursachen überlagerte Ängste, Depressionen, Stresssituationen zu behandeln.

Hormonersatz

Der Ersatz von Androgenen ist dann sinnvoll und vorzunehmen, wenn der Mangel an hormonale Faktoren bei der ED eine Rolle spielt. Eine Hormonsubstitution beeinflusst aber nicht nur die Sexualfunktion, sondern kann auch verminderte Muskelmasse, Osteoporose, Lethargie und Depressionen positiv beeinflussen. Vor Therapie sollte unbedingt das damit einhergehende Risiko für Prostataerkrankungen diskutiert und vor Androgenersatz die Frage der Risiko-Nutzen-Evaluation beantwortet werden.

Phosphodiesterase-Typ 5 (PDE-5) Inhibitoren

Die PDE-5-Inhibitoren repräsentieren als vasoaktive Substanzen die zentralen Medikamente zur oralen Behandlung der ED. PDE-5-Enzyme sind vorwiegend in der glatten Muskulatur der Corpora cavernosa des Penis vorhanden. Sie hydrolisieren zyklisches Guanosin-Monophosphat (cGMP), welches der intrazelluläre Botenstoff des Stickstoffmonoxids vermittelten Stoffwechselweges ist. Stickstoffmonoxid (NO) bewirkt eine Relaxation der glatten Muskulatur und eine Erweiterung der Gefässe. PDE-5-Inhibitoren verhindern den Abbau des cGMPs und können dadurch zur Verbesserung der Erektionsfähigkeit beitragen.

Derzeit stehen drei PDE-5-Inhibitoren zur oralen Behandlung der ED zur Verfügung: Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil. Tabelle 3 zeigt die wesentlichen pharmakokinetischen Unterschiede im Überblick.

Tabelle 3: Pharmakokinetik der PDE-5-Inhibitoren im Überblick (Mittelwerte)

Parameter	Sildenafil	Vardenafil	Tadalafil
C max, ng/ml	560	209	378
t max, h	1.16	0.75	2.0
t 1/2, h	3.7	3.9	17.5
AUC, ng*h/ml	1685	74.5	8066
Biochem. Potenz, nM	0.9-8.5	0.1-0.7	0.9-6.7

Am Offensichtlichsten ist die längere Halbwertszeit von Tadalafil von 17.5 Stunden im Vergleich zu Sildenafil und Vardenafil von zirka 3 bis 5 Stunden. Dies beruht auf der unterschiedlichen Molekülstruktur von Tadalafil. Allen drei Medikamenten ist gemeinsam, dass eine sexuelle Stimulation und die damit verbundene Ausschüttung von NO notwendig sind, um die pharmakologische Kaskade auszulösen. Zahlreiche Studien belegen für alle drei PDE-5-Inhibitoren eine signifikante Verbesserung der Prozentrate für erfolgreichen Geschlechtsverkehr im Vergleich zur Placebogruppe.

Die individuelle Dosisanpassung kann für eine Maximierung des Therapieerfolges sorgen. PDE-5-Inhibitoren können aufgrund ihrer vasorelaxierenden Wirkungsweise und aufgrund der unterschiedlichen Affektivität zu den verschiedenen PDE-Isoenzymen auch Nebenwirkungen (NW) mit sich bringen. Kopfschmerzen, Hitzewallungen und Dyspepsie werden bei allen 3 PDE-5-Inhibitoren in unterschiedlicher Häufigkeit beschrieben. Patienten unter Sildenafil oder Vardenafil berichten auch über Rhinitis und Sinusitis, sowie über visuelle Störungen, was hauptsächlich durch die Affektivität zum PDE-Isoenzym Typ 6 vermittelt ist. Die Einnahme von Tadalafil kann zu Rückenschmerzen und Myalgien führen, was der Affinität zum PDE-Isoenzym Typ 11 zugeschrieben wird. Die Diskontinuitätsrate der Einnahme der PDE-5-Inhibitoren, aufgrund von Unverträglichkeit und NW, ist für alle 3 Medikamente ähnlich und wird zwischen 2.1-2.5%. beschrieben. Alle 3 PDE-5-Inhibitoren zeigten einen potenzierenden Hypotonieeffekt unter der gleichzeitigen Einnahme von Nitraten und sind deshalb streng kontraindiziert für Patienten unter Nitrattherapie.

Langzeitstudien über die Einnahme der PDE-5-Inhibitoren haben keinen Hinweis auf eine zunehmende MI- oder Sterblichkeitsrate ergeben. Zur Erfassung von Patienten mit geringem, mittlerem und hohem Risiko dienen die Empfehlungen des «Princeton Consensus Panel» zur Behandlung von ED in Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen.

Second-Line-Therapie

Wenn die Optionen der First-Line-Therapie nicht den erwünschten Erfolg erzielen, stehen lokale Behandlungsansätze zur Verfügung, welche von urethralen Suppositorien, Vakuumpumpen bis zur Schwellkörper-Autoinjektion reicht.

Prostaglandin E1 (PGE1)

PGE1 (Alprostadil) ist sowohl als urethrale Darreichungsform als auch für intracavernöse Injektionen in Gebrauch. Der Wirkungsmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt, aber es wird angenommen, dass es rezeptorvermittelt zur Stimulation von zyklischem Adenosin-Monophosphat führt und darüber eine Relaxation der corporalen glatten Muskulatur bewirkt. In die Harnröhre eingebracht gelangt PGE1 durch Diffusion in das erektogene Gewebe. Obwohl die Wirkung als unbeständig beschrieben wird, ist eine Effektivität von über 40% unter urethraler Anwendung dokumentiert. Penile Schmerzen sind mit 32% häufig auftretende NW.

Schwellkörper-Autoinjektionen (SKAT)

PGE1 wird ebenfalls zur direkten Injektion in die Schwellkörper, auch in der Kombination mit Phentolamin und Papaverin als Trimix, mit Erfolgsraten von über 70% angewendet. Bei relativ niedrigem Risiko für Priapismen werden penile Schmerzen in 17% bis 34% in Patientenstudien beschrieben. Beide Anwendungsformen von PGE1 erfordern eine sorgfältige Instruktion der Patienten in bezug auf die Handhabung der Selbstapplikation und der Dosistitration und sollten bei erhöhtem Priapismusrisiko nicht empfohlen werden.

Vakuumpumpe

Diese Art von nicht-pharmakologischer Therapie ist seit vielen Jahren in Gebrauch. Um Geschlechtsverkehr durchführen zu können, wird mechanisch durch Erzeugung eines Vakuums Blut in den Penis gepumpt und anschliessend ein Gummiring an der Penisbasis angelegt, um das Blut in den Schwellkörpern zu erhalten. Diese Art eine Erektion zu erzeugen ist effektiv und in der Langzeitanwendung wesentlich billiger als andere Therapieformen. Bei dieser Therapieform sind keine systemischen Nebenwirkungen zu erwarten und es bestehen in der Regel keine Kontraindikationen.

Versagen der Monotherapie

Klinische Erfahrung zeigen, dass nach Versagen einer Monotherapie, die kombinierte Anwendung von Medikamenten mit unterschiedlichen Wirkmechanismen und nicht potenzierenden NW eine Erfolg versprechende Option zur Therapie der ED darstellen kann. Idealerweise kann damit eine Reduktion der Dosis und damit der potenziellen NW der einzelnen Medikamente erreicht werden.

Third-Line-Therapie

Wenn die bisherigen Therapieformen nicht den erwünschten Erfolg erbrachten, dann steht dem therapiewilligen Patienten die Option der chirurgischen Intervention offen. Die Implantation einer Penisprothese beschert den Patienten eine hoch effektive Wirkung in der Anwendung und gemäss Patientenstudien auch den höchsten Befriedigungsgrad unter den Therapieformen für ED.

ED nach Radikaler Prostatektomie

Bei einem Durchschnittsalter von 69.2 Jahren bei Diagnosestellung des Prostatakarzinoms besteht allein aufgrund des Alters eine hohe Wahrscheinlichkeit bereits vor Therapie von ED betroffen gewesen zu sein. In den Studien im Zeitraum von 1991-2001 ist die Prävalenz von ED nach RP sehr variabel und reicht von 14-90%. Als Gründe dafür werden unterschiedliche Patientenselektion und Fallvolumina, uneinheitliche Definitionen der ED, verschiedene Methoden der ED-Erfassung, multifaktorielle Ätiologie der postoperativen ED, Komorbiditäten, und die unterschiedliche Erfahrung der Chirurgen in der Erhaltung des Gefäss-Nerven-Bündels (GNB) angeführt. Die präoperative erektile Funktion und das Ausmass der Schonung des GNB sind prognostische Faktoren für das postoperative Wiedererlangen der Potenz. Das Auftreten von ED nach RP scheint multifaktorieller Natur zu sein, untermauert aufgrund der Beobachtung, dass eine grosse Variabilität in der erektilen Antwort auf intracavernöse Injektionen vorkommt. Vaskuläre Gründe in Form von intraoperativen Schädigungen akzessorischer Arterien und postoperative auftretende veno-occlusive Dysfunktionen werden als Erklärungsversuche proklamiert.

Behandlungsempfehlung

Allgemein wird, hinsichtlich peniler Rehabilitation nach RP, geraten, eine frühe progressive Behandlung durchzuführen. Ziel der penilen Rehabilitation ist eine frühe Oxigenierung des erektogenen Gewebes zu erreichen, um eine durch Hypoxie induzierte Fibrosierung zu reduzieren. Zirka 4 Wochen nach PR wird den Patienten empfohlen im täglichen Abstand 3-4 mal pro Woche einen PDE-5-Inhibitor einzunehmen. Bei Wirkungslosigkeit sollte entsprechend der Verträglichkeit die Höchstdosis eingesetzt werden oder gegebenenfalls auf SKAT 2-4 Mal pro Woche umgestellt werden. Ein Therapieauslassversuch ist nach ca. 12 Monaten indiziert.

Die Wirksamkeit von PDE-5-Inhibitoren ist wesentlich davon abhängig, dass NO hauptsächlich von den Endigungen der Nervi cavernosi bereitgestellt wird. Die positiven Ansprechraten auf einen PDE-5-Inhibitor (Sildenafil) nach RP liegen bei über 70% nach bilateraler Nervenschonung (NS) und bei ca. 50% nach unilateraler NS. Die meisten Experten auf diesem Gebiet stimmen damit überein, dass eine Erholung der Nervenfunktion nach 2 Jahren der Nachsorge unwahrscheinlich bleibt. In diesen Fällen, bei Versagen der konservativen Therapie, kann die Indikation zur Implantation einer Penisprothese besprochen werden. Patienten, die diese Option letztlich gewählt haben sind zufrieden (85-96.4%) und 92.9% würden diese Lösung anderen empfehlen.

Zukunftsausblick

Seit der Einführung der PDE-5-Inhibitoren wurden bemerkenswerte Fortschritte in der Behandlung der ED gemacht. In der oralen Darreichungsform sind sie quantitativ das Mittel der Wahl. Weitere oral einsetzbare Medikamente, die sich in ihrem Wirkungsmechanismus von den PDE-5-Inhibitoren unterscheiden, z.B. Calcium-aktivierte Kaliumkanal-Öffner und solche, die den katecholaminergen Einfluss auf den Penis blockieren, stehen in der Entwicklung. Die Rolle von Glycation Endprodukten in bezug auf HGE und ED wird beforscht. ALT-711 ist ein oral bioverfügbarer Wirkstoff, der in der Lage ist, nicht-enzymatisch Verbindungen der Glycation-Endprodukte aufzulösen und dadurch eine signifikante Steigerung der arteriellen Dehnbarkeit zu erreichen. ALT-711 scheint viel versprechend in der Anwendung bei Männern mit Diabetes assoziierter ED zu sein, denn Diabetiker weisen besonders hohe Konzentrationen von Glycation Endprodukten im Gewebe des Penis auf.

Neurogenese

Neurotrophische Faktoren sorgen durch axonale Regeneration dafür, dass neuronale Zellen überleben und geschützt werden. In vitro konnte bereits gezeigt werden, dass solche Faktoren wie «nerve growth factor» (NGF), «fibroblast growth factor» (FGF), «transforming growth factor» (TGF), «insulin-like growth factor», die axonale Regeneration nach Nerventransplantation und nach Schädigung des nervus cavernosus verbessert haben und damit die funktionale Integrität des erektogenen Gewebes im Penis schützen konnten.

Gentherapie

Das Konzept der Gentherapie besteht darin, genetisches Material in die Zelle einzubringen, um die Bildung eines spezifischen Proteins zu bewirken. Im Blickpunkt der genetischen Transferforschung stehen für die ED: «nitric oxide synthase» (NOS), «calcitonin gene-related peptide» (CGRP), «brain-derived neurotrophic factor» (BDNF), «vascular endothelial growth factor» (VEGF), Kalium-Kanäle und zelluläre Gentherapie. Für NOS, welche NO aus L-Arginin und molekularem Sauerstoff bildet, wurden 3 Isoformen gefunden: neuronale NOS (nNOS), endotheliale NOS (eNOS) und induzierbare NOS (iNOS). Mit der Gentherapie wäre es potenziell denkbar, die physiologische erektile Funktion unter kurativem Ansatz wieder herzustellen, was eine Bedarfsmedikation vor sexueller Aktivität eliminieren würde.

Dr. med. Alexander Müller, Department für Urologie, Weill Medical College of Cornell University, New York Presbyterian Hospital, New York, USA

Referenzen
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Abkürzungen

ED: Erektile Dysfunktion
PDE-5: Phosphodiesterase Typ 5
HGE: Herz-Gefäss-Erkrankung
MI: Myokardinfarkt
NW: Nebenwirkung
NS: Nervenschonung
RP: Radikale Prostatektomie

Medizin Spektrum

06.06.2006 - dde