Gastro-ösophageale Refluxkrankheit

Moderne therapeutische Ansätze

Weltweit leiden Millionen von Menschen an einer gastro-ösophagealen Refluxkrankheit. Es wird geschätzt, dass zirka ein Drittel der amerikanischen Bevölkerung an Sodbrennen leidet, von diesen haben rund 7% eine Refluxösophagitis. Die Behandlung hat in den letzten Jahrzehnten nicht nur wegen der Häufigkeit sondern auch wegen des verbesserten Verständnisses der Pathophysiologie und den neueren potenten Behandlungsoptionen zunehmend an Bedeutung gewonnen. Nach einer kurzen Übersicht über das aktuelle Konzept der Pathophysiologie der gastro-ösophagealen Refluxkrankheit werden im Folgenden die verschiedenen Therapieoptionen kritisch beleuchtet.

Pathophysiologie

Jede Therapiemodalität versucht eine der Faktoren zu beeinflussen, die der gastro-ösophagealen Refluxkrankheit zugrunde liegen. Deshalb ist es sicher sinnvoll, zunächst noch einmal das moderne Verständnis der Pathophysiologie kurz zu skizzieren:

Pathophysiologie

• Spontane Relaxationen des unteren Ösophagussphinkters (Hauptursache)
• Erniedrigter Ruhetonus im unteren Ösophagussphinkter
• Geschwächter Schenkel des Diaphragmas
• Erhöhter intraabdominaler Druck

Die gastro-ösophageale Refluxkrankheit zeichnet sich durch den unphysiologischen Stress der ösophagealen Mukosa aus, der durch die Bewegung von saurem Magensaft in den Ösophagus hervorgerufen wird und durch einen Defekt des unteren ösophagealen Sphinkters bedingt ist. Bis in die 80er Jahre wurde angenommen, dass diese Refluxepisoden durch einen niedrigen Tonus im unteren ösophagealen Sphinkter bedingt seien. Gewisse Patienten mit Refluxkrankheit haben tatsächlich einen erniedrigten Ruhetonus im unteren Ösophagussphinkter, verbunden mit einem schwachen Schenkel des Diaphragmas und einem erhöhten intraabdominellen Druck. In den letzten Jahren wurde aber immer deutlicher, dass bei den meisten Patienten mit Refluxkrankheit der Druck im unteren ösophagealen Sphinkter normal oder sogar erhöht ist. Bei diesen Patienten wird eine häufigere spontane Relaxation des unteren Ösophagussphinkters gefunden, die nicht durch das Schlucken ausgelöst wird.

Man nimmt heute an, dass die gehäuften spontanen Relaxationen des unteren ösophagealen Sphinkters die Hauptursache der gastro-ösophagealen Refluxkrankheit ist. Diese Relaxationen sind physiologisch für das Rülpsen verantwortlich. Der Reflex ist neural vermittelt und wird vor allem durch Magendehnung, gewisse Nahrungsprodukte und pharyngeale Stimulation stimuliert. Es ist nicht klar, weshalb Patienten mit Refluxkrankheit vermehrte spontane Relaxationen des unteren Sphinkters haben. Vielleicht wirkt sich hier das Vorliegen einer Hiatushernie aus. Eine grosse Hiatushernie zusammen mit einem erniedrigten Druck im unteren Ösophagussphinkter wird häufig bei Patienten mit mässiger bis starker Refluxösophagitis gefunden.

Seit Jahrzehnten kennt man zwei verschiedene Refluxmuster: den sog. «day burper» und den sog. «night burner». Der «day burper» verspürt tagsüber Beschwerden in aufrechter Position, die durch spontane Relaxationen des unteren Ösophagussphinkters hervorgerufen werden. Demgegenüber treten beim «night burner» die Refluxepisoden vor allem nachtsüber auf, und sind meist mit einem deutlich reduzierten Druck im unteren Ösophagussphinkter und einer grossen Hiatushernie assoziiert. Die Mehrzahl der Patienten gehört zur Gruppe der «day burper».

Therapie

Das Hauptziel für die überwiegende Mehrzahl der Patienten mit Refluxkrankheit ist zunächst die Symptomlinderung. Erst in zweiter Linie werden die Abheilung einer Ösophagitis sowie das Verhindern von Rezidiven wichtig. Längerfristig gilt es aber auch, mögliche Komplikationen wie Strikturen oder Stenosen zu verhindern. Der Krankheitsverlauf wird durch wiederholte Rezidive geprägt und erfordert häufig eine chronische Therapie.

Modifikation des Lebensstiles

Patienten mit Refluxkrankheit werden häufig detaillierte Anpassungen der Lebensgewohnheiten empfohlen:

Konservative Massnahmen

Diät	- keine fettreichen Mahlzeiten - keine Schokolade
Flüssigkeiten	- keine kohlensäurehaltigen Getränke - kein Kaffee
Essverhalten	- keine grossen Portionen
Adipositas	- Gewichtsreduktion
Alkohol	- kein Alkohol
Rauchen	- kein Nikotin
Schlafposition	- Oberkörper hochstellen

Wie gut ist der Effekt dieser Anpassungen der Lebensgewohnheiten aber tatsächlich dokumentiert? Häufig finden sich keine oder nur ungenügende Daten, die derartige Ratschläge unterstützen. Gelegentlich widersprechen die ausgelösten Veränderungen gar dem Ziel, Refluxbeschwerden zu reduzieren. Wie weit diese Empfehlungen gehen sollten und wie sinnvoll sie sind muss immer wieder kritisch hinterfragt werden, zumal potente medikamentöse Alternativen zur Verfügung stehen.

Diätetische Faktoren

Patienten wird meist geraten, fettreiche Nahrung zu vermeiden, da dadurch Sodbrennen ausgelöst und der Druck im unteren Ösophagussphinkter reduziert würde. Neuere Untersuchungen konnten dies aber nicht bestätigen. Eine fettreiche Mahlzeit provozierte lediglich bei gesunden Probanden aber nicht bei Refluxpatienten vermehrt Refluxepisoden. Die Anzahl postprandialer Refluxepisoden wurde nicht beeinflusst. Auch der Druck im unteren Ösophagussphinkter und die Menge an regurgitierter Säure wurden durch Mahlzeiten mit unterschiedlichem Fettgehalt nicht beeinflusst.

Süssigkeiten wie «Candy Bars» sollen durch ihre hohe Osmolarität und durch den hohen Fettgehalt Reflux verursachen. Auch Schokolade wird als Ursache vermehrter Refluxepisoden angeschuldigt, die durch eine Verminderung des Drucks im unteren Ösophagussphinkter provoziert würden. Ähnliches gilt auch für den Konsum von rohen Zwiebeln. Bei all diesen Daten sind aber die Anzahl studierter Personen derart klein, dass keine definitive Antwort zu deren klinischer Bedeutung möglich ist.

Beim Flüssigkeitskonsum können sich kohlensäurehaltige Getränke tatsächlich negativ auswirken, indem sie möglicherweise im unteren Ösophagussphinkter die Anzahl spontaner Relaxationen steigern und den Ruhedruck reduzieren. Die weitere Zusammensetzung des Getränkes spielt dann aber keine Rolle. Koffeinhaltige oder koffeinfreie Getränke provozieren genau gleich viele Refluxepisoden. Im Gegensatz dazu der Kaffee: Koffeinfreier Kaffee löst weniger Refluxepisoden als koffeinhaltiger Kaffee aus. Fruchtsäfte, im speziellen von Zitrusfrüchten, induzieren in zirka einem Drittel der untersuchten Patienten vermehrte Refluxepisoden.

Essverhalten

Allgemein wird angenommen, dass der Konsum grosser Nahrungsmengen ausgeprägte postprandiale Refluxepisoden provozieren kann und deshalb vermieden werden sollte. Da Magendehnungen eine Relaxation des unteren Ösophagussphinkters auslösen, lässt sich die Empfehlung pathophysiologisch gut erklären. Trotzdem liegen keine adäquaten Untersuchungen vor, die diesen Ratschlag auch tatsächlich bestätigen.

Adipositas

Die Gewichtsabnahme wird von vielen als Eckpfeiler der Therapie einer Refluxkrankheit betrachtet. Übergewicht soll durch den erhöhten abdominellen Druck vermehrt Refluxepisoden hervorrufen, die durch eine Gewichtsreduktion wieder normalisiert werden können. Nur die Datenlage ist kontrovers: Einige Studien unterstützen den Nutzen einer Gewichtsreduktion, andere vermochten keine Verbesserung der objektiven und subjektiven Parameter der Refluxkrankheit zu finden. Obwohl Übergewicht ein Risikofaktor für viele Krankheiten ist, muss vermutet werden, dass nicht alle Refluxpatienten von einer Gewichtsabnahme profitieren. Da aber der Body-Mass-Index mit dem Risiko, ein Adenokarzinom im distalen Ösophagus oder in der Kardia zu entwickeln, verknüpft ist, sollte die Gewichtsreduktion dennoch bei allen Patienten angestrebt werden.

Alkohol

Refluxpatienten berichten häufig über eine Zunahme der Beschwerden nach Alkoholkonsum. Dies könnte auf der einen Seite ein direkt toxischer Effekt des Alkohols auf die Mukosa sein und auf der anderen Seite durch eine Reduktion des Druckes im unteren Ösophagussphinkter entstehen. Tatsächlich liess sich zeigen, dass bei gesunden Probanden ein moderater Konsum von Alkohol bereits zu einer Verschlechterung der Säurereinigung des Ösophagus führt. Offenbar spielt es aber auch eine Rolle, was für ein alkoholisches Getränk getrunken wird. Weisswein provoziert mehr Refluxepisoden als Rotwein oder Bier. Dieser Effekt hängt aber nicht vom Alkoholgehalt oder vom pH-Wert der getrunkenen Flüssigkeit ab.

Interessanterweise ist aber Weintrinken im Gegensatz zum Konsum von Bier oder Spirituosen mit einem reduzierten Risiko, ein Adenokarzinom des Ösophagus zu entwickeln, verbunden. Mit anderen Worten: Wein induziert zwar Reflux, aber provoziert dadurch nicht die Entwicklung reflux-assoziierter Ösophaguskarzinome.

Rauchen

Wie beim Alkohol ist die Rolle des Rauchens zur Induktion einer Refluxkrankheit unklar. Die vorhandenen klinischen Daten sind wiederum kontrovers und reichen von keiner bis zu einer ungünstigen Beeinflussung der Refluxepisoden. Auf jeden Fall vermindert Rauchen den Druck im unteren Ösophagussphinkter und reduziert die neutralisierende Bikarbonat-Sekretion des Speichels. Epidemiologische Daten zeigen zudem, dass Raucher häufiger an einem reflux-assoziierten Adenokarzinom des distalen Ösophagus oder der Kardia erkranken. Es ist deshalb sicher sinnvoll, das Rauchen auch deswegen zu stoppen.

Körperliche Aktivität

Sportliche Aktivität, ganz speziell Rennen, vermag tatsächlich Refluxbeschwerden zu provozieren. Wahrscheinlich kommt es durch eine Vermehrung der spontanen Relaxationen im unteren Ösophagussphinkter zu einer Verschlechterung der Barrierefunktion. Bei entsprechend disponierten Patienten ist es sinnvoll, vor einer körperlichen Aktivität die Einnahme eines säurehemmenden Medikamentes zu empfehlen.

Schlafposition

Wie vielen Patienten mit typischen Refluxbeschwerden wird empfohlen, mit erhöhtem Oberkörper zu schlafen und nach dem Essen für 3 Stunden nicht zu liegen? Wie relevant sind aber diese Ratschläge? Studien untersuchten den Einfluss des erhöhten Oberkörpers. Offenbar unterscheidet sich hier der Nutzen je nach dem, ob der Patient entzündliche Veränderungen im Ösophagus hat oder nicht. Patienten mit Refluxösophagitis zeigen in flacher, liegender Position vermehrt Refluxepisoden, nicht aber die Patienten mit fehlenden entzündlichen Veränderungen. Hier liess sich durch die gleiche Position eine Verminderung der Anzahl Refluxepisoden beobachten. Bei der Mehrzahl der Patienten, die an einer nicht erosiven Refluxkrankheit leiden, kann die flache, liegende Position also gar eine erfolgreiche Therapiestrategie sein.

Beim Liegen hat sich zudem gezeigt, dass die links-laterale Position die beste ist und weniger Refluxepisoden provoziert. Wahrscheinlich hilft hier die Lage des gastro-ösophagealen Überganges über dem Magensäureniveau. Patienten mit Refluxkrankheit könnten also davon profitieren, auf der linken Seite zu schlafen.

Obwohl eine Vielzahl von Veränderungen des Lebensstils und der Diät zur Linderung von Refluxbeschwerden empfohlen werden, ist die Datenlage häufig doch ungenügend. Da zudem die Umsetzung nicht immer einfach ist, sind diese Ratschläge doch nur von relativer Bedeutung. Die uns zur Verfügung stehenden Medikamente sind derart potent und sicher, dass wir diese bereits initial einsetzen können und dadurch wesentlich effizienter die Lebensqualität des einzelnen Patienten verbessern.

Medikamentöse Therapie

Protonenpumpenblocker (PPI)

Chemisch bestehen alle PPI aus einem Benzimidazol- und einem Pyridin-Ring, die in ihrer Zusammensetzung variieren. Sie sind schwache Säuren, die sich spezifisch und selektiv in den sekretorischen Kanalikuli, den hoch säurehaltigen Räumen der Parietalzellen, anreichern. Innerhalb dieser Räume werden die PPI säurekatalysiert zu aktiven Formen umgewandelt, die mit der äusseren Oberfläche der H+/K+-ATPase interagieren, die das Lumen des sekretorischen Raumes der Parietalzelle auskleiden. Die kovalente Hemmung des Enzyms führt zu einer spezifischen und langandauernden Verschlechterung der Magensäuresekretion.

PPI sind die potentesten Hemmer der Magensäuresekretion, die am effektivsten wirken, wenn die Parietalzellen postprandial aktiviert sind. Da zudem die Zahl der H+/K+-ATPase in den Parietalzellen nach einer verlängerten Fastenphase am höchsten ist, sind die PPI zur Optimierung der Wirkung vor einer Mahlzeit einzunehmen. Meist reicht eine einmalige tägliche Dosis. Sollte dies nicht genügen, kann die Einnahme einer zweiten Dosis am Abend vor dem Nachtessen den Effekt verstärken. Eine einmalige Dosis eines PPI hemmt nach 5 Tagen zirka 66% der maximalen Säuresekretion. Eine Toleranzentwicklung wurde im Gegensatz zu den H2-Rezeptor Antagonisten nie beobachtet.

Optimierung der Protonenpumpenblocker (PPI) Behandlung:

• Dosis-Steigerung
• Verteilen der PPI-Einnahme auf 2 x tgl.
• Einnahme der PPI vor dem Essen

Bei schweren Beschwerdebildern oder bei Refluxösophagitis sollen die PPI bereits initial eingesetzt werden. Aber auch bei der Langzeittherapie sind sie die wirkungsvollste medikamentöse Option. Die verschiedenen PPI unterscheiden sich prinzipiell nicht in ihrer Wirkungspotenz. Die Hauptsorge bei den Protonenpumpenblockern waren die Langzeitfolgen, die sich jedoch nicht bestätigten. Es liessen sich weder gehäuft Malignome noch relevante Malabsorptionen feststellen. Nach 5 Jahren Langzeittherapie empfiehlt es sich, sicherheitshalber dennoch die Vitamin-B12-Konzentration zu messen.

Gibt es relevante Unterschiede bei den PPI? Die erhältlichen PPI unterscheiden sich zum Teil in ihren pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften, den potentiellen Interaktionen mit anderen Medikamenten sowie der Wirkungsbeeinflussung durch Nahrung und Antazida. Im klinischen Alltag ist jedoch nicht immer klar, ob diese Unterschiede tatsächlich von Bedeutung sind. Verschiedene detaillierte Arbeiten fanden bei vergleichbarer Dosierung der PPI gleiche klinische Wirksamkeiten. Der behandelnde Arzt kann deshalb die Wahl des PPI auf seiner eigenen klinischen Erfahrungen und der individuellen Situation des Patienten abstützen.

H2- Rezeptor-Antagonisten

Die H2-Rezeptor-Antagonisten hemmen lediglich die histaminstimulierte Säureproduktion im Magen. Die Gastrin- wie auch Azetylcholin-stimulierte Säureproduktion der Parietalzellen bleibt jedoch teilweise unbeeinflusst aktiv. Sie sind nur relativ kurz wirksam und unterdrücken die Säuresuppression für zirka 4 - 8 Stunden. Entsprechend müssen sie zur Verbesserung der Wirkung mehrmals täglich eingenommen werden. Über 24 Stunden können so aber kurzfristig bis zu 70% der Säureproduktion gehemmt werden. Leider entwickelt sich bei einer üblichen Behandlung innerhalb von 2 Wochen einer Toleranz, die zu einem Wirkungsverlust führt. Diese verminderte Säuresuppression erklärt sich durch eine Gastrin-stimulierte Zunahme der Histaminproduktion und durch eine Vermehrung der Gastrin- und H2-Rezeptoren.

Trotz dieser Nachteile behalten die Medikamente aber auch heutzutage noch ihren klinischen Stellenwert in der symptomatischen Behandlung milder Refluxbeschwerden. In den letzten Jahren wurde den H2-Rezeptor-Antagonisten vor allem eine Bedeutung in der Therapie des sog. «nächtlichen Säuredurchbruchs» beigemessen. Beim «nächtlichen Säuredurchbruch» wird postuliert, dass trotz zweimaliger täglicher PPI-Einnahme nachtsüber eine ungenügende Säuresuppression erreicht wird, die erst durch die Einnahme eines H2-Rezeptor-Antagonisten zur Schlafenszeit unterbunden werden könne. Der Wirkungsmechanismus bleibt dabei aber unsicher und in keiner Studie liess sich bis jetzt bei Patienten mit Refluxkrankheit ein Vorteil der H2-Rezeptor-Antagonisten gegenüber den PPI zeigen. Auch hier kommt es bei einer längerdauernden Behandlung zu Toleranzentwicklungen.

Die Behandlungserfolge der H2-Rezeptor-Antagonisten bei Refluxösophagitiden wie auch bei der Rezidivkontrolle sind derart ungenügend, dass sie hier keinen klinischen Stellenwert mehr haben.

Endoskopische Therapie

Bei der Entwicklung der endoskopischen Verfahren stellte sich die Frage, ob es dies überhaupt braucht. Die überwiegende Mehrzahl der Patienten wird doch wirkungsvoll mit PPI behandelt. Häufig führt aber ein Absetzen der Medikamente zu einem erneuten Aufflackern der Beschwerden und eine lebenslange Therapie ist notwendig. Sogar unter der medikamentösen Therapie verspüren bis zu einem Drittel der Patienten innerhalb der ersten 2 Jahre erneut Beschwerden. Beinahe 50% der Patienten haben ungeachtet der guten symptomatischen Kontrolle objektiv weiterhin Säurereflux. Da zudem das chirurgische Vorgehen mit relevanten Kosten, einer vorübergehenden Einschränkung der Lebensqualität und einer postoperativen Morbidität und Mortalität verbunden ist, wurde die Idee von endoskopischen Techniken weiterverfolgt.

Heute werden verschiedene Verfahren angeboten:

Endoskopische Nahttechniken	- Endoluminale Gastroplikatione (EndoCinch) - Endoluminale Plikatoren (NDO-Plikatoren) - Syntheon-ARD-Plikatoren
Radiofrequenz Applikatoren	- Stretta
Synthetische Implantationen / Injektionen	- Implantierbare Biopolymere - Implantierbare Prothesen - Implantierbare Plexiglas-Mikrosphären

Momentan haben sich endoskopische Nahttechniken und Radiofrequenzbehandlungen, die eine Verödung und Vernarbung im gastro-ösophagealen Übergang induzieren, durchgesetzt. Die Injektion von Biopolymeren oder die Implantation von Prothesen wurden zur Behandlung der Refluxkrankheit wieder verlassen.

Nur ganz wenige Studien untersuchten den tatsächlichen Erfolg dieser endoskopischen Verfahren adäquat. Dabei werden über symptomatische Verbesserungen berichtet, die gar eine Reduktion der medikamentösen Therapie erlauben. Die objektiv messbaren Parameter wie Druck im unteren Ösophagussphinkter, Verbesserung des pH-Metrie-Scores oder Abheilung von entzündlichen Veränderungen blieben aber unverändert. Diese Interventionen sind zudem nicht unproblematisch; so kam es zum Beispiel bei der Radiofrequenztherapie zu Todesfällen. Obwohl die Verfahren bereits kommerziell auch in der Schweiz angeboten werden, ist ein Einsatz ausserhalb von standardisierten Studien noch weit davon entfernt, gerechtfertigt zu sein.

Antireflux-Chirurgie

Chirurgische Verfahren können vor allem bei der Therapie chronischer Refluxbeschwerden zum Tragen kommen. Hier werden durch operative Massnahmen die Barrierefunktion des unteren Ösophagussphinkters verbessert, indem der gastro-ösophageale Druckgradient gesteigert wird und gleichzeitig vorliegende Hiatushernien verschlossen werden. Da in den letzten Jahren sowohl bei der medikamentösen als auch chirurgischen Therapie erhebliche Fortschritte erzielt wurden, fehlen gute Vergleichsuntersuchungen. Die Frage, ob nun eine Operation oder eine medikamentöse Therapie sinnvoll ist, muss offen gelassen werden und ist individuell zu beantworten.

Ein operatives Vorgehen kann bei Patienten mit nachgewiesener Refluxkrankheit und gutem Ansprechen auf eine medikamentöse Therapie erwogen werden. Falls der Patient trotz medikamentöser Therapie weiterhin Beschwerden verspürt, ist eine operative Intervention keine Alternative. Die Beschwerden sind hier nicht Folge pathologischer Refluxepisoden, sondern Ausdruck einer funktionellen Dyspepsie.

Operiert ein erfahrener Chirurge, ist bei über 85% der Patienten kurzfristig ein gutes Resultat zu erwarten. Für die Mehrzahl der Patienten bedeutet aber die Operation keine endgültige Lösung. Gut zwei Drittel müssen im Verlaufe von 10 Jahren wieder auf säurehemmende Medikamente, ein Drittel gar auf PPI, zurückgreifen. Dem Patienten kann also nicht versprochen werden, dass er postoperativ nie mehr säurehemmende Medikamente einnehmen muss.

PD Dr. med. Lukas Degen, Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel

Medizinspektrum

16.11.2006 - dde