Abklärung und Behandlung der Hepatitis B

Hepatitis-B-Virus-Infektionen (HBV-Infektionen) sind ein weltweites Gesundheitsproblem. Man schätzt, dass 2 Milliarden Menschen infiziert worden sind, und etwa 360 Millionen Menschen leiden an einer chronischen Hepatitis B. Pro Jahr sterben weltweit etwa 500'000 Menschen an den Folgen einer HBV-Infektion. Auch in der Schweiz ist die chronische Hepatitis B trotz der Einführung der generellen Impfung aller Jugendlichen zwischen 11 und 15 Jahren im Jahre 1998 nach wie vor ein wichtiges Problem. Pro Jahr werden etwa 1’000-1’400 Neuansteckungen gemeldet, und schätzungsweise leiden 20’000 Personen in der Schweiz an einer chronischen Hepatitis B.

Diagnose und Abklärung

In der serologischen Abklärung der Hepatitis B bleibt alles beim Alten. Das HBV-Screening wird mit der Bestimmung des HBsAg und der anti-HBc Antikörper durchgeführt.

Screening Test: HBsAg und anti-HBc

Finden sich nur Antikörper gegen HBc, aber kein HBsAg, so hatte der Patient früher eine HBV-Infektion durchgemacht, hat aber aktuell keine Hepatitis B. Sind beide positiv, liegt eine HBV-Infektion vor. Die weiteren serologischen Tests und die Bestimmung der viralen DNA im Serum dienen der Einschätzung der Aktivität der viralen Replikation und der Stärke der Immunantwort.

HBeAg-, anti-HBe-, anti-HBs- und HBV-DNA-Bestimmung: Weiterführende Charakterisierung der HBV-Infektion

Das HBeAg wurde früher als Surrogat-Marker für die Aktivität der Virusreplikation verwendet. Eine Serokonversion von HBeAg positiv zu anti-HBe war häufig gleichbedeutend mit einem starken Rückgang der viralen Replikation bedingt durch eine suffiziente Kontrolle des Virus durch das Immunsystem. Heute kann die Virusreplikation mittels Bestimmung der HBV-DNA im Serum genauer quantifiziert werden. Die Bestimmung des HBeAg und/oder anti-HBe wird heute einerseits zur Kontrolle einer Therapie (bei HBeAg-positiver chronischer Hepatitis B) verwendet, und andererseits vor allem zur Einteilung der chronisch aktiven HBV-Infektion verwendet. Man unterscheidet die Gruppe der HBeAg-positiven von der Gruppe der HBeAg-negativen chronischen Hepatitis B. Diese Unterscheidung ist sinnvoll, weil Verlauf und Therapieansprechen in diesen beiden Gruppen unterschiedlich sind (siehe unten).

Bei der HBV-DNA-Bestimmung sollten heute nur noch Labors berücksichtigt werden, die ihre Ergebnisse in von der WHO standardisierten International Units (IU) angeben. Nach wie vor gibt es eine Vielzahl von unterschiedlichen Methoden und Tests. Die Angabe der Testergebnisse in IU erlaubt aber den Vergleich von Werten aus verschiedenen Labors. Es ist zu beachten, dass die IU/ml nicht genau der früher üblichen Einheit Kopien/ml oder Genomäquivalenten/ml entspricht. In vielen Labors sind die neuen IU/ml mit einem Umrechnungsfaktor von 2 bis 5 zu multiplizieren, um auf die alten Genomäquivalente zu kommen. Dies ist deshalb wichtig, weil die Grenzwerte für die Klassifizierung der HBV-Infektion vorläufig noch auf Genomäquivalenten/ml beruhen (siehe unten).

Verlauf

Der Verlauf der chronischen Hepatitis B ist sehr variabel. Er hängt stark davon ab, zu welchem Zeitpunkt im Leben die Infektion erfolgt. Eine Übertragung perinatal oder im Säuglingsalter führt in mehr als 90% zu einer chronischen Infektion, die meist gekennzeichnet ist durch eine lange (20-30 Jahre) Immuntoleranzphase. In dieser Phase der Infektion findet sich eine sehr starke Replikation des Virus, mit Werten über 1 Million IU/ml, aber normale Transaminasen, und histologisch keine oder eine minimale Entzündungsaktivität in der Leber. Im 3. oder 4. Lebensjahrzehnt kann es dann zu einer Sensibilisierung des Immunsystems und zu einer Hepatitis kommen. Häufig findet sich dann eine HBeAg-negative chronische Hepatitis B.

Am anderen Ende des Spektrums ist die Infektion beim Erwachsenen. Hier kommt es in mehr als 90% der Fälle nach einer mehr oder minder schweren akuten Hepatitis zu einer spontanen Ausheilung. Nur etwa 10% der Patienten entwickeln eine chronische Hepatitis B, die anfangs in der Regel eine HBeAg-positive chronische Hepatitis B ist. Eine Spontanheilung kann auch später im Verlauf einer chronischen Hepatitis B auftreten. In verschiedenen Placebo-kontrollierten Therapiestudien fand sich eine spontane Serokonversion von HBeAg zu anti-HBe von 5-15% pro Jahr. Meist bleibt eine chronische Hepatitis B nach dieser spontanen Serokonversion inaktiv, und kann auch ganz ausheilen, was dann durch den Nachweis von protektiven anti-HBs-Antikörpern dokumentiert wird (etwa 1% pro Jahr).

Ein Teil der Patienten entwickelt aus noch unbekannten Gründen eine HBeAg-negative chronische Hepatitis B. Charakterisiert ist diese Form der chronischen Hepatitis B durch ein Fehlen des HBeAgs, eine aktive virale Replikation (Nachweis von > 20'000 IU/ml HBV DNA im Serum) und erhöhte Transaminasen. Bemerkenswert sind die starken Schwankungen der Aktivität der Hepatitis und der viralen Replikation über Monate bis viele Jahre. Auch die HBeAg-negative chronische Hepatitis B kann spontan in eine langanhaltende inaktive Phase übergehen.

Jede chronische Hepatitis B kann aber eine progrediente Schädigung der Leber bis zur Entwicklung einer Leberzirrhose verursachen. Genaue Angaben über die Häufigkeit einer solchen Entwicklung im Schweizer Patientenkollektiv fehlen, aber man geht von etwa 10-30% aus. Eine schwere Komplikation der chronischen Hepatitis B ist das Hepatozelluläre Carcinom (HCC). Patienten mit einer chronischen Hepatitis B und einer Leberzirrhose haben pro Jahr ein Risiko von 1-5%, an einem HCC zu erkranken. Es wird deshalb empfohlen, in dieser Situation ein HCC-Screening mittels 6-monatlichem Ultraschall der Leber (und eventuell einer 6-monatlichen Bestimmung des Alphafoetoproteins) durchzuführen.

Behandlung

Die Indikation zur Behandlung sollte sorgfältig gestellt werden, weil alle heutigen Therapien nur beschränkt erfolgreich sind. Bei fast allen Patienten lohnt es sich, den Verlauf und die Dynamik der Erkrankung zuerst 6 bis 12 Monate (oder auch noch länger) zu beobachten. Grundsätzlich ist die Indikation zur Behandlung gegeben beim Vorliegen einer moderaten bis schwer aktiven chronischen Hepatitis B. Alle anderen Patienten, z.B. Patienten mit minimal aktiver chronischer Hepatitis B oder Patienten in einem inaktiven Trägerstadium sollten nicht behandelt werden. Bei ihnen sollten vielmehr regelmässig (3-/6-/12-monatlich) die Transaminasen bestimmt werden.

In der Schweiz sind heute folgende Therapien zugelassen:

• 1. Interferon alfa-2 (Intron A®, Roferon®-A)
• 2. Pegyliertes Interferon alfa-2 (Pegasys®, PegIntron®)
• 3. Lamivudin (Zeffix®)
• 4. Adefovir (Hepsera®)

Entecavir und Telbivudin (Sebivo®) sind von der Swissmedic zugelassen und wohl auch bald kassenpflichtig. Tenofovir und Emtricitabin, zwei hochwirksame Polymerase-Hemmer des HIV-Virus, sind auch beim Hepatitis-B-Virus sehr wirksam, und können bei entsprechender Kostengutschrift durch die Krankenkassen eingesetzt werden.

Die meisten Fachleute empfehlen eine Interferon-basierte Therapie für alle Patienten, bei denen nichts dagegen spricht. Der Vorteil der Interferon-Therapie liegt in ihrer zeitlichen Limitierung. Nachdem in mehreren Studien mit pegyliertem Interferon alfa-2 eine deutlich höhere Wirkung gefunden wurde als mit den herkömmlichen, nicht pegylierten Interferonen, sollte man heutzutage nur noch pegyliertes Interferon alfa-2 einsetzen. Pegylierte Interferone werden einmal wöchentlich subkutan injiziert. Die Therapie sollte während mindestens einem Jahr durchgeführt werden. Ziel der Therapie ist eine anhaltende biochemische und virologische Remission. Diese wird dokumentiert durch eine Reduktion der Transaminasen auf Werte unter das 2-fache des oberen Normwertes und einen «viral load» unterhalb von 20'000 IU/ml. Im Falle der HBeAg-positiven chronischen Hepatitis B kann auch der Verlust des HBeAg aus dem Serum als Marker des virologischen Ansprechens dienen. Das Ziel einer anhaltenden Remission kann in 30-40% der Patienten erreicht werden. Erkauft wird diese im Vergleich recht hohe Ansprechrate durch eine ebenfalls recht hohe Rate an Nebenwirkungen.

Patienten, die nicht auf pegylierte Interferone ansprechen, oder bei denen eine Therapie mit pegylierten Interferonen zu gefährlich ist, können mit Lamivudin behandelt werden (100 mg, einmal täglich, per os). Das Medikament hat wenig Nebenwirkungen und ist ein sehr wirksamer Hemmer der viralen DNA-Polymerase und damit der viralen Replikation. Unter der Therapie sprechen zwar die meisten Patienten mit einer dramatischen Reduktion des «viral load» und der Transaminasen an, aber nach Absetzen der Therapie findet meist ein Relapse statt. Eine anhaltende (mehr als 6 Monate nach Ende der Therapie) biochemische oder virologische Antwort wurde leider nur bei wenigen Patienten (< 15%) nach einer einjährigen Therapie beobachtet. Die Therapie kann zwar länger durchgeführt werden, und damit kann auch die Ansprechsrate erhöht werden, aber mit zunehmender Therapiedauer treten in zunehmender Häufigkeit Virusresistenzen gegen Lamivudin auf. Nach dreijähriger Therapie wurden in mehr als 50% der Patienten resistente Viren entdeckt. Die Selektion solcher Lamivudin-resistenter Viren kann zu einem (teils schweren) Aufflammen der chronischen Hepatitis B führen. Deshalb sollten die Transaminasen und die HBV-DNA (mit einem quantitativen Test) während einer Lamivudintherapie 3-monatlich kontrolliert werden. Wird eine Erhöhung der HBV-DNA um das zehnfache festgestellt, muss von einer genotypischen Resistenz der Hepatitis-B-Viren ausgegangen werden. Sind gleichzeitig auch die Transaminasen angestiegen, spricht man von einer phänotypischen Resistenz. In beiden Fällen muss die Therapie geändert werden. Es gibt gute Evidenz dafür, schon bei einer genotypischen Resistenz die Therapie zu ändern, weil man damit häufig einen schweren Schub der chronischen Hepatitis B verhindern kann. Solche, durch resistente Viren hervorgerufenen, schweren Schübe können seltenerweise zu einem Leberversagen führen, bedeuten aber in jedem Fall einen weiteren Verlust von funktionellem Lebergewebe.

Lamivudin-resistente Viren können mit Adefovir (einmal täglich, 10 mg pro Tag, per os) behandelt werden. Von vielen Experten wird zur Zeit empfohlen, die Lamivudintherapie fortzusetzen, und Adefovir einfach dazuzugeben (add on strategy). In der Schweiz ist Adefovir nur zur Behandlung der Lamivudin-resistenten chronischen Hepatitis B zugelassen. Ähnlich wie bei Lamivudin gilt auch für dieses Medikament, dass es sehr gut verträglich und sehr wirksam ist. Auch hier treten leider aber nach Absetzen der Therapie häufig Rezidive auf. Die Therapie kann über längere Zeit gegeben werden, und vorteilhaft gegenüber Lamivudin ist die deutlich geringere Rate von Resistenzentwicklungen (3% nach 2 Jahren, 6% nach 3 Jahren). Trotzdem müssen auch bei dieser Therapie regelmässig die HBV-DNA und die Transaminasen bestimmt werden. Das Kontrollintervall ist nicht klar, wahrscheinlich genügt hier eine 6-monatliche Kontrolle dieser Werte.

Tenofovir ist dem Adefovir verwandt, wahrscheinlich aber das wirksamere Medikament. Leider ist es in der Schweiz für die Behandlung der Hepatitis B nicht zugelassen. Es gilt deshalb, eine Kostengutsprache der Krankenkassen einzuholen. Als Argument kann dabei nützlich sein, dass Tenofovir nicht nur wirksamer, sondern auch kostengünstiger ist als Adefovir. Ebenfalls vorteilhaft ist die tiefe Resistenzrate, die noch kleiner ist als bei Adefovir.

Telbivudin wurde im September 2006 in der Schweiz zugelassen. Es kann bei unbehandelten Patienten und auch bei Patienten mit Lamivudin-resistenten Viren eingesetzt werden. Die vorliegenden Studien zeigen eine hohe Wirksamkeit, sehr gute Verträglichkeit und im Vergleich zum Lamivudin eine deutlich geringere Resistenzentwicklung.

Entecavir ist ebenfalls als First-line-Medikament zugelassen. In den grossen internationalen Registrierungsstudien, die letztes Jahr veröffentlicht wurden, zeigte sich auch hier eine sehr gute Wirksamkeit, wenig Nebenwirkungen und eine sehr tiefe Resistenzentwicklungsrate.

Bei Telbivudin und Entecavir wird wohl der bisher noch nicht bekannte Preis Ausschlag gebend sein für die Verschreibungspraxis. Beide Medikamente sind durchaus attraktiv für die Behandlung von noch unbehandelten Patienten, aber wenn ihr Preis ein Vielfaches von Lamivudin beträgt, wird wohl auch in Zukunft Lamivudin Therapie der ersten Wahl bleiben.

Für alle diese hochwirksamen Nukleosid- und Nukleotidanaloga gilt, dass die Rezidivrate der Hepatitis B nach Absetzen der Medikamente sehr hoch ist. Man weiss deshalb heute noch nicht genau, wie lange Patienten mit diesen Medikamenten behandelt werden müssen. Auf jeden Fall sollte man nach Absetzen von diesen Medikamenten sorgfältige Nachkontrollen machen, damit ein Rezidiv frühzeitig erkannt wird. Andernfalls kann es (wenn auch selten) zu einem fulminanten Rezidiv kommen, das auch zu einem Leberversagen führen kann.

Zusammenfassung

Die chronische Hepatitis B ist auch in der Schweiz nach wie vor eine wichtige Krankheit. Die Diagnose erfolgt durch den Nachweis von viraler DNA, viralen Antigenen (HBsAg) oder spezifischen Antikörpern gegen HBV. Die Therapieindikation ist gegeben beim Vorliegen einer moderat bis stark aktiven chronischen Hepatitis B. Es gibt in der Schweiz mehrere zugelassene Medikamente, und in naher Zukunft werden noch weitere registriert werden. Hemmer der viralen Polymerase wie das Lamivudin, Adefovir, Tenofovir, Entecavir und Telbivudin sind nebenwirkungsarm und wirksam. Leider kommt es aber häufig nach einem Absetzen der Therapie zu einem Rezidiv. Deshalb müssen diese Medikamente häufig auf unbestimmte Zeit verabreicht werden. Pegyliertes Interferon alfa-2 ist ebenfalls sehr wirksam, leider aber auch mit beträchtlichen Nebenwirkungen verbunden. Der klare Vorteil einer Therapie mit Interferon alfa ist die zeitliche Limitierung. Falls keine Kontraindikationen vorliegen, wird deshalb eine Therapie mit pegyliertem Interferon alfa-2 von den meisten Hepatologen bei nicht vorbehandelten Patienten bevorzugt.

Prof. Dr. med. Markus Heim, Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel

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15.11.2006 - dde