Antithrombotische Therapie bei Herzinsuffizienz

Fragestellung 

Wirksamkeit einer antithrombotischen Therapie (Azetylsalizylsäure [ASS], Antikoagulation) verglichen mit einer Kontrollgruppe) bei Herzinsuffizienz.

Hintergrund

Patienten mit Herzinsuffizienz sind gefährdet für thromboembolische Ereignisse. Es besteht ein erhöhtes Risiko bezüglich Schlaganfall und Herzinfarkt. Die häufigste Manifestation dieser Konstellation ist möglicherweise der plötzliche Herztod, der bei Herzinsuffizienz häufig ist. Beide, sowohl der Herzinfarkt als auch der Hirnschlag begünstigen Rhythmusstörungen, die bei Herzinsuffizienz häufiger tödlich verlaufen.

Es bestehen jedoch keine grossen, randomisierten Untersuchungen, die die Wirksamkeit von ASS bei Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht haben. Bezüglich der oralen Antikoagulation bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurden vor mehr als 50 Jahren randomisierte, kontrollierte Untersuchungen durchgeführt. Es wurden viele Patienten mit Vorhoffflimmern (bei Mitralklappenerkrankung wegen rheumatischem Fieber) eingeschlossen.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, open-label, kontrollierte Studie.

Setting

Siebzehn Zentren in England und 3 in den USA.

Einschlusskriterien

Patienten mit der klinischen Diagnose einer Herzinsuffizienz, die Diuretikatherapie benötigten und echokardiographische Hinweise für eine systolische Dysfunktion aufwiesen.

Echokardiographische Kriterien waren: erhöhter enddiastolischer innerer Durchmesser > 56 mm oder > 30 mm/m2, ein Verminderung des «fractional shortenings» < 28% oder eine Ejektionsfraktion < 35%.

Ausschlusskriterien

Patienten mit konkreter Indikation (Mitralstenose, mechanische Klappe) oder Kontraindikation für Aspirin oder Warfarin wurden ausgeschlossen. Hospitalisierte Patienten wurden nicht eingeschlossen. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen einen Herzinfarkt erlitten hatten, wurden ausgeschlossen. Es wurde empfohlen, Patienten mit Vorhofflimmern mittels oraler Antikoagulation zu behandeln, es war jedoch keine Vorschrift. Es wurden sehr wenige Patienten mit Vorhofflimmern eingeschlossen (5.5%).

Intervention

Es wurde in 3 Patientengruppen randomisiert: eine Kontrollgruppe, die keine Antikoagulantien erhielt, eine Gruppe, die mit 300 mg ASS/Tag behandelt wurde und eine dritte Gruppe, die mit Warfarin antikoaguliert wurde mit einem Ziel-INR von 2-3.

Primärer Endpunkt

Vergleich der Wirkung der antithrombotischen Therapie von ASS oder von Warfarin in Bezug auf den kombinierten Endpunkt von Tod, nicht fatalem Herzinfarkt und nicht fatalem Hirnschlag.

Sekundäre Endpunkte
Auswirkung der antithrombotischen Therapie auf

• 1. Tod oder kardiovaskulär bedingte Rehospitalisation (Zunahme der Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Hirnschlag, andere thromboembolische Ereignisse, bedeutende Blutung)
• 2. Tod oder Hospitalisation
• 3. Absolute Anzahl der Rehospitalisationen
• 4. Der kombinierte Endpunkt von Tod, kardiovaskulär bedingte Rehospitalisation und erhöhter Bedarf von Diuretika wegen Zunahme der Herzinsuffizienz

Beobachtungsdauer

Einschluss von November 1995 bis September 1998, Beobachtungsdauer von 27 Monaten im Mittel.

Resultate

Patienten / Basisdaten

Es wurden 279 Patienten eingeschlossen, 99 in der Kontrollgruppe, 91 in der Aspirin und 89 in der Warfarin-Gruppe. Die Beobachtungsdauer betrug 627 Patientenjahre oder 27 ± 1 Monate. Es bestanden keine Unterschiede zwischen den Gruppen in Bezug auf Alter, NYHA-Klasse oder vorbestehende Medikation.

Basisdaten in WASH: Siehe Tabelle 1

Resultate

Es konnten keine signifikanten Unterschiede für die primären Endpunkte gezeigt werden.

Primäre Endpunkte in WASH, ITT-Analyse: Siehe Tabelle 2

Hazard Ratios stehen für den Vergleich der Kontrollgruppe relativ zu einer antithrombotischen Therapie, ASS relativ zu ohne ASS, und Warfarin relativ zu ohne Warfarin.

Es konnte jedoch ein signifikanter Unterschied bei den sekundären Endpunkten ausgemacht werden. Die Anzahl der Rehospitalisationen (alle) war in der Gruppe mit ASS am höchsten. Dieser Unterschied beruht vor allem darauf, dass Patienten mit ASS häufiger bei Zunahme der Herzinsuffizienz rehospitalisiert werden mussten und zwar vor allem wegen Zunahme der Atemnot.

Sekundäre Endpunkte in WASH, ITT-Analyse: Siehe Tabelle 3

In Bezug auf das Auftreten von gastrointestinalen Nebenwirkungen war die Gruppe mit ASS signifikant mehr betroffen (p = 0.014). Zudem traten mehr Blutungen (mit notwendiger Bluttransfusion) auf unter Warfarin (p = 0.028).

Diskussion durch die Autoren

Die Resultate der WASH-Studie belegen, dass weder ASS noch Warfarin Tod, Herzinfarkt oder Hirnschlag verhindern in der prophylaktischen Therapie bei Patienten mit Herzinsuffizienz. ASS kann das Risiko der Rehospitalisation sogar erhöhen.

Zusammenfassender Kommentar

Es gibt keine Evidenz für die prophylaktische antithrombotische Behandlung mit Aspirin oder Warfarin in der Herzinsuffizienz.

Es muss sogar aufgrund der heute vorliegenden Daten von einer prophylaktischen antithrombotischen Therapie bei Herzinsuffizienz abgeraten werden weil es in der WASH-Studie vermehrt zur Rehospitalisation bei Zunahme der Herzinsuffizienz unter ASS gekommen ist. Es gilt auch zu bedenken, dass das Risiko für gastrointestinale Nebenwirkungen unter ASS und Blutungskomplikationen unter oraler Antikoagulation häufiger auftraten als in der Kontrollgruppe.

Diese Bemerkungen gelten natürlich nur für die prophylaktische antithrombotische Therapie in der Herzinsuffizienz. Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern oder das Vorliegen eines linksventrikulären Thrombus rechtfertigen die orale Antikoagulation.

Obwohl die WASH-Studie viele Patienten mit einer Koronaren Herzkrankheit (KHK 60% und 46% mit St.n. Herzinfarkt) eingeschlossen hat, überwiegt die

Anzahl grosser, randomisierter Studien, die den Vorteil von ASS bei koronarer Herzkrankheit gezeigt haben.

Einschränkend muss erwähnt werden, dass es keine Doppelblindstudie ist, dass es eine Studie mit geringer Anzahl von Patienten darstellt und dass deshalb keine Aussage in Bezug auf den Unterschied zwischen ASS und oraler Antikoagulation in der Herzinsuffizienztherapie gemacht werden kann.

Die WASH-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, weil eine grössere Studie (1’587 Patienten), der WATCH-Trial (the Warfarin Antiplatelet Trial in Chronic Heart failure), der die Wirksamkeit von Warfarin, ASS oder Clopidogrel bei Herzinsuffizienz untersucht, bevorzugt wurde. Am American College of Cardiology 2004 wurde jedoch berichtet, dass auch in dieser Studie nach 23 Monaten Beobachtungszeit keine signifikanten Unterschiede beim primären Endpunkt (Tod, Herzinfarkt oder Hirnschlag) bestehen.

Besprechung von Dr. med. Andrea Remondino, Schweizer Herz- und Gefässzentrum Bern,

Universitätsklinik Inselspital, Bern.