Betablocker im Vergleich

Fragestellung 

Vergleich der Mortalitätsreduktion unterschiedlicher b-Blocker (Metoprolol vs. Carvedilol) bei Patienten mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz (CHF) der funktionellen NYHA-Klasse II-IV. 

Hintergrund

Herzinsuffizienz ist eine der führenden Ursachen für Morbidität und Mortalität in der Bevölkerung und einer der häufigsten medizinischen Gründe für eine Hospitalisierung bei Menschen über 60 Jahren. Die Prävalenz der Herzinsuffizienz in den westlichen Ländern beträgt etwa 1%, wobei die Inzidenz überproportional mit dem Alter ansteigt (Kannel et al.).  Medikamentöse Interventionsstudien mit verschiedenen b-Blockern (Metoprolol, Bisoprolol, Carvedilol) hatten Mitte der neunziger Jahre bei CHF-Patienten mit bereits ausgebauter medikamentöser Therapie eine erhebliche zusätzliche Reduktion der Mortalität in den jeweiligen Behandlungsgruppen nachweisen können. In diesen Studien war die Mortalitätsreduktion durch Carvedilol deutlicher im Vergleich zu den anderen b-Blockern (US-Carvedilol-Trial: 65%; MERIT-HF (Metoprolol): 34%; CIBIS- II (Bisoprolol): 35%). Dieser Unterschied wurde in Zusammenhang mit den unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften der verschiedenen b-Blocker gebracht: während Metoprolol und Bisoprolol selektive b1-Rezeptor-Blocker sind, ist Carvedilol ein nicht selektiver b-Blocker, welcher b1- und b2- sowie vaskuläre a1-Rezptoren blockiert und zudem noch antioxidative Eigenschaften besitzt. Ziel der 1996 gestarteten COMET-Studie war es, diesen auffälligen Unterschied in der Mortalitätsreduktion durch direkten, parallelen Vergleich von Carvedilol mit Metoprolol zu untersuchen.

Methoden

Studiendesign

Europäische Multizenterstudie mit Randomisierung, parallel und im Doppelblind-Design durchgeführt.

Setting

Durchführung in 15 europäischen Ländern, an 341 Zentren, 317 Zentren haben Patienten eingeschlossen. Beginn der Studie: 1.12.1996, Beendigung: 15.11.2002.

Einschlusskriterien

Patienten: stabile CHF der funktionellen NYHA-Klassen II-IV, welche in den 2 Jahren vor Studieneinschluss mindestens eine Hospitalisierung aus kardiovaskulären Gründen hatten.
Medikation: ACE-Hemmer > 4 Wochen (falls keine Kontraindikation), Diuretika (> 40 mg Furosemid oder entsprechendes Äquivalent).
Linksventrikuläre Auswurffraktion: < 35% oder linksventrikulärer Durchmesser > 6 cm.

Ausschlusskriterien

• Änderung der Medikation < 2 Wochen vor Studieneinschluss
• Bereits Behandlung mit b- oder a-Blocker, i.v. positiv inotrope Substanzen, Kalziumkanalblocker, Amiodaron oder Klasse I-Antiarrhythmikum, andere Studienmedikamente
• Patienten mit myokardialer Ischämie (mit oder ohne Intervention), wenn < 2 Monate zurückliegend
• Schlecht einstellbare arterielle Hypertonie, hämodynamisch relevante Herzklappenerkrankung, anhaltende Kammertachykardien < 2 Monate zurückliegend, Schwangerschaft

Intervention

Vergleich von Metoprolol und Carvedilol bei stabiler CHF durch eine Ereignis-gesteuerte Überlebensstudie mit parallelen Studiengruppen.

Primäre Endpunkte

• 1. primärer Endpunkt: Mortalität jeglicher Ursache
• 2. primärer Endpunkt: Mortalität und Hospitalisierung jeglicher Ursache

Beobachtungsdauer

Mittlere Beobachtungsdauer: 58 Monate.

Resultate

Patienten/Basisdaten

1’511 Patienten wurden in die Carvedilolgruppe, 1’518 Patienten in die Metoprololgruppe randomisiert. Alle eingeschlossenen Patienten wurden hinsichtlich der Studienendpunkte erfasst. Beide Studiengruppen waren nicht unterschiedlich betreffend Alter, Geschlecht, NYHA-Klasse, Blutdruck und Puls, Dauer und Ätiologie der Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Pumpfunktion, kardiovaskuläre Risikofaktoren, Medikation.

Gruppenvergleich der Endpunkte

In der Carvedilolgruppe traten 512 (34%) Todesfälle auf, in der Metoprololgruppe 600 (40%). Dies ergibt eine im Vergleich um 15% höhere Überlebensrate bei Behandlung mit Carvedilol (p = 0.0017). Dieser Überlebensvorteil bei Behandlung mit Carvedilol bleibt auch bei Analyse der kardiovaskulären Todesfälle bestehen (438 vs. 534; entsprechend 17%; p = 0.0004). Kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen ergab sich beim zweiten primären Endpunkt.

Extrapoliert ergeben die erhobenen Daten eine Lebensverlängerung in der Carvedilolgruppe von 1.4 Jahren gegenüber der Metoprololgruppe. Rechnerisch sind 59 Patienten-Jahre erforderlich um einen kardiovaskulären Todesfall zu verhindern.

Diskussion durch die Autoren

Kernpunkt der Diskussion ist, ob die beiden Substanzen in einer physiologisch vergleichbaren Dosismenge eingesetzt wurden. Tatsächlich ist die mittlere Herzfrequenz in beiden Behandlungsgruppen erst nach 16 Monaten gleichermassen abgesenkt, gesamthaft jedoch nicht signifikant unterschiedlich: Carvedilol: 13.3 Schläge/Minute; Metoprolol: 11.7 Schläge/Minute. Dieser Umstand erklärt jedoch nach Meinung der Autoren nicht die höhere Mortalität in der Metoprololbehandlungsgruppe, sondern ist Ausdruck der zusätzlichen Wirkung des Carvedilols auf die b2-Rezeptoren.

Zusammenfassender Kommentar

Nach Abschluss dieser Studie bleibt dennoch unklar, ob verschiedene b-Blocker die kardiovaskuläre Mortalität bei chronischer Herzinsuffizienz unterschiedlich beeinflussen. In der COMET-Studie senkte Carvedilol die Herzfrequenz um 13.3 Schläge/ Minute, wie auch im US-Carvedilol-Trial. In der Metoprololgruppe hingegen wurde die Herzfrequenz um 11.7 Schläge/Minute gesenkt, nicht um 15 Schläge/Minute wie in der MERIT-HF-Studie –  was in etwa der gleichen Schwankungsbreite der Herzfrequenz entspricht. Ursache für die deutlichere Senkung der Herzfrequenz in MERIT-HF ist die höhere mittlere Dosis von 108 mg Metoprolol Tartrat vs. 85 mg Metoprolol Tartrat in der COMET-Studie. Durch die höhere Dosis wurde in der Metoprololbehandlungsgruppe der MERIT-HF Studie die Mortalität um 34% reduziert, vergleichbar zur Wirkung des Carvedilols in der COPERNICUS-Studie (35%). Folge dieser niedrigeren Metoprololdosis in COMET ist eine im Vergleich höhere jährliche Mortalität in der Metoprololbehandlungsgruppe (10%), während die jährliche Mortalität in der Carvedilolgruppe 8.3% beträgt – was in etwa der jährlichen Mortalität in MERIT-HF (7.2%) und CIBIS-II (8.8%) entspricht.

Es bleibt daher offen, ob in der COMET-Studie klinisch äquivalente Dosen des Metoprolols und des Carvedilols verglichen wurden. Damit bleibt auch unklar, ob die geringe Mortalität in der Carvedilolgruppe in Zusammenhang mit der zusätzlichen Blockade der b2- und vaskulären a1-Rezeptoren oder antioxidativen Eigenschaften steht. Tatsächlich haben grosse Outcome-Studien bei Herzinsuffizienzpatienten bis dato keinen Benefit durch a1-Blockade oder antioxidativ wirksame Substanzen aufzeigen können.

Besprechung von Dr. med. Roger Hullin, Oberarzt, Herzinsuffizienz und Transplantative Kardiologie, Schweizer Herz- und Gefässzentrum Bern, Universitätsklinik Inselspital, 3010 Bern.

Literatur
CIBIS II. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS II): a randomised trial. Lancet 1999; 253()146):9-13.
Packer M, Coats A, Fowler MB, et al. The effects of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001 244/22):1651-1658.
Kannel WB, Belanger AJ. Epidemiology of heart failure. Am Heart J 1991; 121:951-957.
MERIT-HF study group. The effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353(9169):2001-2007.
Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. US-Carvedilol-HF study group. The effect of carvedilol on the morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334:1349-1355.