Cetuximab-Monotherapie vs. Cetuximab plus Irinotecan

Fragestellung 

Vergleich der Wirksamkeit von einer kombinierten Therapie mit Cetuximab und Irinotecan vs. Cetuximab-Monotherapie bei Patienten mit einem Irinotecan-refraktären metastatischen kolorektalen Karzinom (KRK), welcher Rezeptoren für das epidermale Wachstumshormon (EGFR) exprimiert.

Hintergrund

Beim KRK besteht eine Expression oder eine Überregulation des EGFR-Gens in 60-80% der Fälle. Der signalgebende Pfad von EGFR reguliert Zelldifferentiation, Proliferation, Migration, Angiogenese und Apoptose. Alle diese Prozesse sind in den Krebszellen gestört.

Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper mit einer hohen Affinität zum EGFR. Seine Bindung mit dem EGFR blockiert die Bindung desselben mit den natürlichen Substraten und damit die Kaskade von intrazellulären Reaktionen.

Eine Phase-2-Studie zeigte eine Therapieantwort auf die kombinierte Gabe von Cetuximab und Irinotecan bei Patienten mit Irinotecan und Fluorouracil-refraktärem EGFR-exprimierendem KRK.

Methoden

Studiendesign

Multizenter, prospektive, randomisierte Studie. Stratifikation der Randomisation nach Karnofsky-Performancestatus, Zentrum und frühere Therapie mit oder ohne Oxaliplatin.

Setting

56 Zentren in 11 Europäischen Ländern. Studieneinschluss zwischen Juli 2001 und Mai 2002.

Einschlusskriterien

Alter > 18 Jahre mit Stadium-IV histologisch gesichertem KRK, Karnofsky-Performancestatus > 60, adäquate hämatologische, renale und hepatische Funktion. Mindestens eine unidimensional messbare KRK-Läsion, immunhistochemischer Nachweis der EGFR-Expression.

Voraussetzung war eine frühere Therapie mit Irinotecan während > 6 Wochen und die Dokumentation einer Krankheitsprogression während dieser Therapie oder innerhalb von 3 Monate. Zulässige frühere Irinotecan-Regime waren: 1) Irinotecan 125 mg/m2/Woche für 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause als Monotherapie oder mit Fluorouracil und Leukovorin kombiniert; 2) Irinotecan 180 mg/m2/2 Wochen in Kombination mit Fluorouracil und Leukovorin; 3) Irinotecan 350 mg/m2/3 Wochen als Monotherapie.

Intervention

Randomisation 2:1 zu Cetuximab+Irinotecan und respektiv Cetuximab-Monotherapie. Cetuximab-Dosierung: Initialdosis 400 mg/m2, gefolgt von wöchentlichen Infusionen von 250 mg/m2. Prämedikation (mind. 1. Gabe) mit einem Histaminrezeptor-Hemmer. Irinotecan-Dosierung: gleiche Dosis wie in der letzten Irinotecan-basierten Chemotherapie. Bei Krankheitsprogression durften Patienten unter Cetuximab-Monotherapie diese fortsetzen und gegebenenfalls Irinotecan dazu bekommen.

Primäre Endpunkte

Tumorantwort, unterteilt in Krankheitsprogression, stabile Krankheit, partielle und komplette Regression. Evaluation (teilweise verblindet) mittels CT oder MRI alle 6 Wochen in den ersten 24 Wochen, dann alle 3 Monate.

Sekundäre Endpunkte

Zeit bis zur Krankheitsprogression, Antwortdauer, Gesamtüberlebenszeit, Inzidenz von Nebenwirkungen.

Beobachtungsdauer

Bis zum Tod, Krankheitsprogression oder Eintreten von schweren Nebenwirkungen.

Resultate

Basisdaten

Von 577 gescreenten Patienten hatten 474 (82.1%) EGFR-positive Tumoren. Randomisation von 329 Patienten, 218 zur kombinierten Therapie und 111 zur Monotherapie. 56 von den 111 Patienten bekamen zusätzlich Irinotecan wegen Krankheitsprogression. 62.6% der randomisierten Patienten hatten früher Oxaliplatin. Vergleichbare demographische und klinische Charakteristiken.

Wirksamkeit

In der Intention-to-Treat Analyse betrug die komplette Antwortsrate 0% in beiden Gruppen und die partielle Antwortsrate 22.9% (95% CI 17.5-29.1%) für die kombinierte Therapie und 10.8% (95% CI 5.7-18.1%) für die Cetuximab-Monotherapie (p = 0.007). Die mediane Antwortsdauer war respektiv 5.7 und 4.2 Monate. Die Krankheit zeigte eine Remission oder blieb stabil in 55.5% der Patienten unter kombinierter Therapie und in 32.4% von denen unter Cetuximab-Monotherapie (p < 0.001). Auch nach multivariaten Analysen wurden in der Gruppe von Patienten, die früher eine Therapie mit Oxaliplatin hatten, ähnliche Antwortraten beobachtet, während der Grad der EGFR-Expression mit der Antwortrate nicht korrelierte. Diese korrelierte aber mit dem Auftreten von Hautreaktionen nach der Verabreichung von Cetuximab. Die Patienten, die solche Reaktionen zeigten, hatten höhere Antwortraten (25.8% vs. 6.3% in der Kombinationstherapie und 13.0% vs. 0% in der Monotherapie).

Die mediane Zeit bis zur Krankheitsprogression betrug 4.1 und 1.5 Monate respektiv in der Kombinations- und Monotherapie. Die «Hazard Ratio» für Krankheitsprogression war 0.54 (95% CI 0.42-0.71) in der Behandlungsgruppe Cetuximab+Irinotecan, entsprechend einer Risikoreduktion von 46% verglichen mit der Monotherapie (p < 0.001). Der Anteil an Patienten, die keine Progression nach 3 und 6 Monate zeigten, war 54%/30% in der Kombinationstherapie, und 28%/8% in der Monotherapie.

Die mediane Überlebenszeit war 8.6 und 6.9 Monate. Die «Hazard Ratio» für Tod war nicht statistisch signifikant unterschiedlich in den beiden Gruppen. Die Überlebensraten nach 6 und 12 Monaten waren 66%/29% und 58%/32% und unterschieden sich nicht signifikant. Grosse Unterschiede beim medianen Überleben wurden zwischen Patienten mit und ohne Hautreaktionen beobachtet: 9.1 vs. 3.0 Monate in der Kombinationstherapie und 8.1 vs. 2.5 Monate in der Monotherapie.

Nebenwirkungen

Bei 1.2% der randomisierten Patienten wurden schwere anaphylaktische Reaktionen beobachtet, die zum Therapieabbruch führten. Es traten keine Therapie-assozierten Todesfälle auf. Ein Akne-ähnliches Exanthem wurde in beiden Gruppen in 80% der Patienten beobachtet. 9.4% in der Kombinations- und 5.2% der Patienten in der Monotherapie entwickelten toxische Hautreaktionen von Grad 3 oder 4. Die leicht höhere Inzidenz von Durchfall und Neutropenie in der Behandlungsgruppe Irinotecan+Cetuximab war mit den bekannten Irinotecan-assoziierten Nebenwirkungen vereinbar.

Diskussion durch die Autoren

Diese Studie bestätigt die Resultate der Phase-2-Studie. Sie belegt die klinische Aktivität von
Cetuximab in Kombinations- und Monotherapien im Irinotecan-refraktären, EGFR-exprimierenden, metastasierenden KRK. Andererseits weist die Studie auf eine Überlegenheit der kombinierten Therapie mit Cetuximab und Irinotecan hin verglichen mit der Cetuximab-Monotherapie.

Der Akne-ähnliche oder makulo-papuläre Exanthem ist ein charakteristischer Effekt der EGFR-Blockade und hängt mit der Rolle von EGFR in der Erhaltung der Hautintegrität zusammen.

Zusammenfassender Kommentar

Die Studie bringt keinen Nachweis, dass eine Therapie mit Cetuximab das Überleben verlängert verglichen mit keiner Therapie. Die Kombinationstherapie mit Cetuximab+Irinotecan ist der Monotherapie mit Cetuximab bezüglich Tumorprogression überlegen. Allerdings konnte ein Vorteil bezüglich Patientenüberleben nicht nachgewiesen werden.

Besprechung von PD Dr. med. Fabiola Delcò, Oberärztin, Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel.