Der Nutzen von Telmisartan bei ACE-Hemmer intoleranten Hochrisikopatienten

Fragestellung 

Welche Rolle spielen Angiotensin-II-Antagonisten (AIIA) in einer ACE-Hemmer intoleranten Patientenpopulation mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko?

Hintergrund

ACE-Hemmer reduzieren die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität, werden aber von ca. 20% der Patienten nicht vertragen. In TRANSCEND wurden ACE-Hemmer intolerante Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko zusätzlich zu einer optimierten Standardtherapie entweder mit dem AIIA Telmisartan oder Placebo behandelt.

Methoden

Studiendesign

Klinische, randomisierte Doppelblindstudie

Setting

630 Zentren in 40 Ländern

Studienpopulation/Einschlusskriterien

• ACE-Hemmer intolerante Patienten
• Alter ≥ 55 Jahre
• Kardiovaskuläre Risikopatienten mit koronararteriellen Erkrankungen, Schlaganfall, peripheren Gefässerkrankungen, Diabetes mellitus Typ I /II mit Endorganschaden
• Normotonie oder mit konventioneller Therapie gut eingestellter Bluthochdruck

Intervention

Nach einer 3 wöchigen "single blind run in phase" wurden 5'926 Patienten in einen der beiden folgenden Behandlungsarme randomisiert:

• 2'972 Patienten erhielten zusätzlich zu Ihrer Standardtherapie Placebo
• 2'954 Patienten erhielten zusätzlich Telmisartan 80 mg

Kontrollvisiten erfolgten nach 6 Wochen und anschliessend alle 6 Monate.

Kombinierter primärer Studienendpunkt

• Kardiovaskuläre Mortalität
• Akuter Myokardinfarkt
• Schlaganfall
• Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz

Beobachtungsdauer

Der mittlere Follow-up betrug 56 Monate (4 Jahre und 8 Monate). Die "lost to follow up"-Rate betrug lediglich 0.32%.

Resultate/Gruppenvergleiche

Patientencharakteristika

43% der Studienteilnehmer waren Frauen, das mittlere Alter betrug 66.9 Jahre. 76.4% litten unter Bluthochdruck, 35.7% unter einem Diabetes mellitus. Ein Grossteil der Patienten hatte bereits vor Studienbeginn eine Therapie mit Antikoagulantien (80%), Statinen (55%), Betablockern (59%), Diuretika (33%) oder Calcium-Antagonisten (39%).

Vergleich der Gruppen

Kardiovaskuläre Ereignisse gemäss primärem Endpunkt (eine Kombination aus kardiovaskulärer Mortalität, akutem Myokardinfarkt, Schlaganfall und Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) traten bei 15.7% der Patienten unter Telmisartan versus 17% der Patienten unter Placebo auf (p=0.216; RRR 8%).

• Der adaptierte Endpunkt nach HOPE (die gleiche Kombination kardiovaskulärer Ereignisse ohne Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) trat in den Rohdaten unter Telmisartan signifikant seltener auf als unter Placebo (12.97% versus 14.8%, RRR 13%, p<0.05).
• Betrachtet man gesamthaft alle Hospitalisationen aus kardiovaskulären Gründen, so waren diese in 30.3% der Fälle in der Telmisartangruppe zu beobachten und in 33% in der Placebogruppe (p=0.025).
• Patienten, die mit Telmisartan behandelt wurden, setzten die Studienmedikation deutlich seltener permanent ab als solche, die nur Placebo erhielten (p=0.055).

Diskussion durch die Autoren

Betrachtet man den modifizierten primären Endpunkt nach HOPE, so lassen sich kardiovaskuläre Ereignisse durch die zusätzliche Einnahme von Telmisartan nochmals vermindern. Dieses Resultat wird unterstrichen, wenn man (wie im Vorfeld geplant) die Ergebnisse der kürzlich abgeschlossenen PROFESS-Studie und die der TRANSCEND-Studie zusammenfasst. Eine Analyse nach zeitlicher Aufgliederung zeigt, dass sich dieser positive Effekt erst nach ca. 6 Monaten abzeichnet, dann aber stetig zunimmt und der volle Nutzen wahrscheinlich erst nach mehreren Jahren erreicht wird.
 
Der fehlende Effekt auf die Anzahl von Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz wirft Fragen auf. Wenngleich andere Medikamente einen positiven Einfluss auf diese Messgrösse zeigen konnten, bleibt doch zu bedenken, dass im Gegensatz zu anderen Studien in TRANSCEND Patienten mit bestehender Herzinsuffizienz explizit ausgeschlossen waren.  Vergleicht man diverse Studienresultate unter dem Aspekt des bestehenden Risikos  für eine Herzinsuffizienz miteinander, scheint ein positiver Medikamenteneffekt mit der Ausprägung der bestehenden Herzinsuffizienz bzw. dem Risiko, eine Herzinsuffizienz zu entwickeln, zu korrelieren.
 
Obwohl in TRANSCEND nur ACE-Hemmer intolerante Patienten eingeschlossen waren, wurde der AIIA Telmisartan sehr gut vertagen und zeigte dabei gleichzeitig eine bessere Therapietreue.

Konklusionen

• Im Jahr 2000 hatte die HOPE-Studie gezeigt, dass sich das Risiko für ein kardiovaskuläres Ereignis bei Patienten, die mit dem ACE-Hemmer Ramipril behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo deutlich, um ca.20%,  senken lässt.
  Untersucht man den damals in HOPE betrachteten Endpunkt einige Jahre später erneut gegen Placebo, lassen sich kardiovaskuläre Ereignisse zwar weiterhin auch durch den AIIA Telmisartan vermindern, jedoch nicht mehr in dem gleichen Ausmass wie damals; das, obwohl die ONTARGET-Studienergebnisse von 25'620 Patienten Telmisartan eindrücklich die gleiche Wirksamkeit wie Ramipril attestieren, bei besserer Verträglichkeit. Diese Tatsache dürfte wohl Tribut einer mittlerweile sehr ausgebauten und optimierten Standardtherapie mit einer breiten Palette von Antihypertensiva, Statinen und Thrombozytenaggregationshemmern sein. Nichtsdestotrotz lässt sich durch die zusätzliche Gabe des sehr gut dokumentierten und verträglichen AIIA Telmisartan auch heute noch eine Risikoreduktion erreichen. 
• Der neutrale Effekt von Telmisartan auf die Anzahl von Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz ist unklar. Die Tatsache, dass subjektive Beurteilungen diesen „weichen Endpunkt“ sicherlich beeinflussen, dürfte ebenso eine Rolle spielen wie der zum Teil signifikant vermehrte Einsatz von Betablockern und Diuretika im Placeboarm.
• Fasst man die Ergebnisse der in letzter Zeit mit Telmisartan gegen "Placebo", sprich Standardtherapie, durchgeführten Studien zusammen, bestätigen sich diese Beobachtungen und werden desto evidenter, je länger die Behandlungsdauer ist; eine viel versprechende Entwicklung, insbesondere vor dem Hintergrund, dass die betroffene Patientenpopulation einer Langzeit-, wenn nicht lebenslangen Therapie bedarf.

Zusammenfassender Kommentar in Form eines Interviews mit Prof. J. Nussberger, CHUV, Lausanne

Prof. Nussberger

Was bedeuten die Resultate von ONTARGET und TRANSCEND für den praktizierenden Arzt?

Wenn man Patienten ohne Herzinsuffizienz mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko zusätzlich zur optimierten Standardbehandlung auch noch mit Telmisartan behandelt, verhindert man im Verlauf der Jahre Fälle von Herztod, Myokardinfarkt oder Hirnschlag.

Ist die so genannte optimierte Standardtherapie in TRANSCEND mit anderen Studien vergleichbar und wie hat das die Ergebnisse beeinflusst?

Nein. Gegenüber einer Studie wie HOPE, wo die Patienten 10 Jahre früher eingeschlossen wurden als in ONTARGET/TRANSCEND, wurde die Standardbehandlung deutlich verbessert, z.B. erhielten die Patienten rund 10% mehr Thrombozytenaggregationshemmer, 20% mehr Betablocker, 20% mehr Diuretika und 30% mehr Statine. Diuretika- und Statingaben waren in ONTARGET/TRANSCEND verdoppelt gegenüber der HOPE-Standardtherapie. Der Frauenanteil im Patientenkollektiv der TRANSCEND-Studie war mit 43% deutlich höher als in HOPE und ONTARGET. Vergleiche zwischen verschiedenen Patientenpopulationen und verschiedener Einschlusszeiten sind deshalb mit Vorsicht anzustellen. Immer längere Studien und immer grössere Patientenkollektive werden nötig, um signifikante Unterschiede zeigen zu können.

Lassen sich die Daten für Telmisartan mit Outcomestudien anderer ARB vergleichen?

Klasseneffekte können natürlich vermutet werden, aber streng genommen sollten jene Medikamente eingesetzt werden, für die die günstige Wirkung nachgewiesen ist. Mit ONTARGET/TRANSCEND hat sich das Telmisartan unter den Angiotensinrezeptorblockern seinen Platz in der Behandlung der Patienten mit erhöhtem kardiovaskulären Risiko ohne Herzinsuffizienz verdient.

Dia-Show der TRANSCEND-Präsentation (pdf 190 kB)

Zur Studienbesprechung von ONTARGET

Zur Fachinformation von Micardis® (Telmisartan)