Grippeprävention

Fragestellung 

Anhand von publizierten Daten soll die Wirkung von Amantadine und Rimantadine zur Prävention der Influenza evaluiert und das Nebenwirkungsspektrum der beiden Substanzen erfasst werden.

Hintergrund

Seit vielen Jahren ist bekannt, dass die gegen Influenza A Virus wirksamen Substanzen Rimantadine und Amantadine zur Prophylaxe der Influenza eingesetzt werden können. Dennoch werden die Substanzen selten zur Prophylaxe oder Therapie der Influenza eingesetzt, möglicherweise auch wegen Vorbehalten bezüglich deren Nebenwirkungen.

Methoden

Im Rahmen der Cochrane Collaboration erfolgte ein systematischer Review von publizierten und weiteren Daten über Amantadine und Rimantadine bei gesunden Erwachsenen.

Literatursuche

Die systematische Literatursuche erfolgte im Studienregister der Cochrane Datenbank, in den Datenbanken MEDLINE und EMBASE (alle Sprachen, 1966-97) und in den darin referenzierten Artikeln. Weiter wurden die Herstellerfirmen sowie Wissenschafter und Studienautoren kontaktiert.

Einschlusskriterien für Studien

Berücksichtigt wurden randomisierte Studien in welchen Amantadine und/oder Rimantadine mit Placebo, mit anderen antiviralen Substanzen oder keiner Therapie verglichen wurden oder solche, bei denen unterschiedliche Dosen verglichen wurden. Studien, in welchen die Behandlung nach einem vorgegebenen Schema, also nicht nach dem Zufallsprinzip gewählt wurde (z.B. alternierend, sog. Quasi-Randomisierung) wurden ebenfalls berück-sichtigt. Alle Studien mussten bei gesunden Erwachsenen (14-60-jährig) durchgeführt sein.

Datenerhebung und Analyse

Bei der Beurteilung von Präventionsstudien wurden als Endpunkte zur Beurteilung der Wirksamkeit die Zahl der Studienteilnehmer mit klinisch definierter Influenza, mit Serokonversion für Influenza A und die Nebenwirkungen der beiden Substanzen analysiert. Bei der Beurteilung von Therapiestudien wurden die mittlere Dauer des Fiebers und die Nebenwirkungen erfasst.

Evaluation der Studienqualität

Für jede erfasste Studie wurde nach einem festgelegten Raster die Studienqualität beurteilt. Der Raster umfasste Kriterien zur Randomisierung, zur Verblindung der Studienteilnehmer und zur Beurteilung der Studienabbrüche (follow-up). Im weiteren wurde berücksichtigt, ob die Studienteilnehmer vor der Teilnahme eine Möglichkeit hatten, ihre Randomisierung zu erraten, das heisst ob Methoden zum Ausschluss eines Selektions-Bias angewandt wurden.

Vergleiche

Es wurden sechs hauptsächliche Vergleiche analysiert, je drei für die Prävention und für die Therapie der Influenza mit folgenden drei Vergleichen:

• Amantadine vs. Placebo
• Rimantadine vs. Placebo
• Amantadine vs. Rimantadine

Zur Beurteilung der Präventionsstudien wurde separat untersucht, ob als Endpunkte nur labormässig bestätigte Verdachtsfälle oder nur klinisch diagnostizierte Influenzafälle berücksichtigt wurden. Asymptomatische Fälle mit virologisch/serologischem Nachweis einer Influenza wurden nicht als Fälle erfasst. Weiter wurden die Vergleiche auch für Grippeimpfung stratifiziert.

Resultate

Beschreibung der Studien und Qualität der Methodik

Insgesamt erfüllten 17 randomisierte Präventionsstudien und 10 Therapiestudien die Einschlusskriterien und wurden weiter untersucht. Es fanden sich trotz intensiven Kontakten mit Forschern und Herstellern keine unpublizierten Studien. Elf Präventions- und sieben Therapiestudien enthielten genügend Daten über Nebenwirkungen.

Die Qualität der Präventionsstudien wurde als relativ gut beurteilt. Nur zwei der 17 Studien waren nicht sicher randomisiert und alle bis auf eine wurden doppelblind und placebokontrolliert durchgeführt. Von den 10 Therapiestudien erfolgten neun randomisiert.

Präventive Effekte von Amantadine / Rimantadine

Amantadine verhinderte 63% der labormässig bestätigten Influenzafälle (95% CI: 42%-76%) und 23% der lediglich klinisch definierten Erkrankungen (95% CI: 11%-34%). Beide Effekte waren hoch signifikant (p < 0.001).

Für Rimantadine ergaben sich entsprechend 72% (Labor, 95% CI: -8% bis 92%) respektive 35% (klinisch 95% CI: -20% bis 65%). Die Effekte sind in der gleichen Grössenordnung wie bei Amantadine, jedoch basieren diese Zahlen auf viel kleineren Studien (n = 688), sodass die Ergebnisse nicht signifikant ausfielen (95% CI durch null, p = 0.07 und 0.17).

Der Vergleich zwischen Amantadine und Rimantadine ergab für beide Analysen (Labor und Klinik) keinen signifikanten Unterschied, aber es werden keine Angaben zur Poweranalyse dieser Vergleiche gemacht.

Nebenwirkungsspektren

Patienten unter Amantadine klagten gegenüber Placebo signifikant häufiger über ZNS-assoziierte Nebenwirkungen und brachen die Therapie häufiger ab. Rimantadine zeigte gegenüber Placebo keine Häufung von ZNS-Nebenwirkungen. Patienten unter Rimantadine gaben zwar insgesamt auch mehr Nebenwirkungen an als die Placebogruppe, doch die Zahl der Therapieunterbrüche war in beiden Gruppen jeweils gleich häufig. Diese Daten wurden in den Studien mit direktem Vergleich Amantadine vs. Rimantadine bestätigt. Sowohl ZNS-Nebenwirkungen (RR 2.58, 95% CI: 1.54-4.33) wie auch Therapieabbrüche (RR 2.30, 95% CI: 1.23-4.3) waren häufiger unter Amantadine.

Effekte von Amantadine / Rimantadine zur Therapie der Influenza A

Amantadine (total n=506) verkürzte signifikant die Fieberdauer um durchschnittlich 1.0 Tage (95% CI: 0.73-1.29). Für Rimantadine ergaben sich ähnliche Werte (1.27 Tage, 95% CI: 0.77-1.77). Hingegen fehlen genügend Daten für einen direkten Vergleich der beiden Substanzen zur Behandlung der Influenza A.

Diskussion durch die Autoren

Die Resultate zeigen, dass sowohl Rimantadine wie auch Amantadine gut wirksam sind zur Prävention und Therapie von Influenza A. Der präventive Effekt von Rimantadine scheint demjenigen von Amantadine ebenbürtig zu sein, doch erreicht aufgrund viel kleineren Fallzahlen nicht das erforderte Signifikanzniveau.

Hingegen unterscheidet sich das Nebenwirkungsspektrum der beiden Substanzen eindeutig. Amantadine zeigt deutlich mehr ZNS-Nebenwirkungen und diese führen auch signifikant häufiger zum Therapieabbruch.

Zusammenfassender Kommentar

Dieser Review zeigt deutlich, dass genügend Daten zur Wirksamkeit von Rimantadine und Amantadine und auch zu deren Nebenwirkungsspektren (schon lange) vorliegen. Es ist eigentlich unverständlich, weshalb die neuen Neuraminidase-Hemmer nur gegen Placebo und nicht gegen diese beiden Substanzen geprüft wurden. Der wichtigste Indikationsbereich der beiden Substanzen und insbesondere für Rimantadine wäre meines Erachtens der Einsatz zur Prävention im Rahmen einer Pandemie. Influenza Pandemien treten alle 15-25 Jahre auf und werden nur durch Influenza A hervorgerufen. Der gegenüber den Neuraminidase-Hemmern (theoretische) Nachteil einer Resistenzentwicklung hat für die Anwendung als präventives Mittel keine Bedeutung. Der grosse Vorteil wären die geringen Erstehungskosten und die lange Haltbarkeit (> 25 Jahre) von Rimantadine.

Besprechung von PD Dr. med. Pietro Vernazza, Kantonsspital St. Gallen