Hormonersatztherapie zur kardiovaskulären Prävention

Fragestellung 

Das Ziel der Arbeit ist die Zusammenstellung der Ergebnisse der HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, Hulley S et al. JAMA 1998;280:605-613) und aller nachfolgenden randomisierten klinischen Studien zu den Effekten einer Hormonbehandlung auf anatomische oder klinische Manifestationen der Atherosklerose.

Hintergrund

Epidemiologische Studien, medizinische Überlegungen und Tiermodelle zeigten eine substanzielle Abnahme der Rate an Koronarer Herzerkrankung (KHK) bei postmenopausalen Frauen unter einer Hormonbehandlung (HRT) mit Östrogenen mit oder ohne Gestagenen. Vor dem Hintergrund, dass die KHK die bei weitem die häufigste Todesursache bei Frauen in den westlichen Industrieländern ist und eine deutlich steigende Tendenz aufweist, wurden Strategien gesucht, um diesen Trend zu bremsen. Kleine observierende Studien und Metaanalysen zeigten einen Vorteil unter der HRT bei Frauen in der Sekundärprävention. Die HRT hatte einen positiven Einfluss auf die Endothelfunktion, den Lipidstatus und andere Faktoren, welche in Zusammenhang mit der Entstehung der KHK gebracht werden. Mit der Publikation der HERS-Studie 1998 konnte allerdings erstmals nach 4 Jahren Beobachtungszeit kein Vorteil einer HRT festgestellt werden; in der Folge wurde dieser «Null-Effekt» der HRT durch weitere Studien bestätigt.

Methoden

Studiendesign

Übersichtsartikel ohne Metaanalysen- oder statistischen Summenansatz, so dass der Artikel eine serielle Auflistung und Beschreibung der folgenden klinischen Studien zur Sekundärprävention der KHK bei HRT ist:

• HERS and HERS II
• ERA (Estrogen Replacement and Atherosclerosis)
• PHASE (Papworth HRT Atherosclerosis Study Enquire)
• PHOREA (Postmenopausal Hormone Replacement against Atherosclerosis)
• WEST (Women’s Estrogen for Stroke Trial)

Zusätzlich Kurzbeschreibung der folgenden Studien:

• WELL-HEART (The Women’s Estrogen-Progestin Lipid Lowering Hormone Atherosclerosis Regression Trial)
• WAVE (Womens’s Angiographic Vitamin and Estrogen)
• EAGAR (Estrogen and Graft Atherosclerosis Research)
• ESPRIT (Estrogen in the Prevention of Re-Infarction Trial)

Es werden folgende Studien zur primären Prävention beschrieben:

• EPAT (The Estrogen and Prevention of Atherosclerosis Trial)
• Studie von de Kleijn et al.
• WISDOM (The Women’s International Study of long Duration Oestrogen after the Menopause)
• WHI (Women's Health Initiative)

Intervention / Endpunkt / Resultate

Siehe Tabelle 1

Diskussion durch die Autoren

Die Autoren gehen auf folgende Fragen der sekundären Prävention der KHK durch HRT ein:

• 1.  Kann der beobachtete «Null Effekt» der HRT auf die unterschiedlichen Therapien zurückzuführen sein?
  Es wurde spekuliert, ob die Therapie mit Östrogen kombiniert mit Progesteron den positiven Effekt auf die Entwicklung einer Atherosklerose durch Östrogen «verwischt». Hintergrund waren klinische Studien, welche zeigten, dass das HDL unter Progesteron nicht anstieg und die Endothelfunktion sich verschlechterte. Zusätzlich wurde postuliert, dass die Form der Verabreichung entscheidend sei. Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, zeigte sich aber, dass auch mit anderen Therapieschemata kein Unterschied bezüglich der untersuchten Endpunkte erreicht wurde.
• 2.  Sind die HRT-Effekte altersabhängig?
  Unterstützt durch Primatenstudien wurde die Theorie aufgestellt, dass der Effekt der Östrogene auf die Entstehung der Atherosklerose altersabhängig sei: Eine Therapie in höherem Lebensalter habe demnach keinen Einfluss mehr auf die Atherosklerose, weil diese bereits zu sehr fortgeschritten sei. Punktprävalenz- und Populations-basierte Studien legen nahe, dass, je später die Menopause eintrete, desto weniger ausgeprägt die Atherosklerose sei. Dennoch fehlen zur Zeit klinische, randomisierte Studien, um diese Theorie zu überprüfen.
• 3.  Könnte es einen frühen Schaden und einen späten Vorteil der HRT geben?
  Sekundäre Datenanalyse zeigten, dass die HRT im ersten Jahr eher schadet und sich in der Folgezeit tendenziell ein Vorteil bezüglich Atheroskleroseentwicklung abzeichnet. Da die Beobachtungsstudien vor 1996 vorrangig den Langzeiteffekt betrachteten, sollte in der HERS-Studie der frühe Effekt der HRT festgestellt werden. Die Datenlage, der frühe negative Effekt durch die HRT, wird durch die WEST und die frühen Ergebnisse der WHI unterstützt. Demnach scheint es in den ersten 4 bis 6 Monaten ein erhöhtes Risiko für koronare Endpunkte zu geben. Im Therapielangzeitverlauf entwickelt sich ein Vorteil zugunsten kardiovaskulären Prävention unter der HRT. Die Mechanismen, die zu diesem Prozess führen, sind weitgehend unbekannt. Ebenso ungewiss bleibt, welche Patientinnenpopulation ein erhöhtes initiales kardiovaskuläres Risiko hat.
• 4.  Gibt es – als potenzielle Mechanismen eines erhöhten KHK-Risikos – eine erhöhte Thrombose- und/oder Entzündungsneigung unter der HRT?
  Das Thromboserisiko unter einer HRT mit Östrogen und Gestagen ist 2- bis 4-fach gegenüber Placebo erhöht. Dabei tritt die venöse Thrombose meist ebenfalls im ersten Jahr der Behandlung auf. Allerdings werden mehr klinische Informationen benötigt zur sicheren Beurteilung des venösen und auch arteriellen relativen und absoluten Thromboserisikos. Das erhöhte Thromboserisiko sollte auch in den klinischen Entscheidungsweg mit einbezogen werden.
  
  Eine Erhöhung des C-reaktiven-Protein-(CRP) Serumspiegels ist als unabhängiger kardiovaskulärer Risikofaktor akzeptiert. Unter der Therapie mit Östrogen und Gestagen fanden sich deutliche erhöhte CRP-Werte, so dass spekuliert wird, dass die HRT einen pro-entzündlichen Effekt hat. Die Stimulierung der Monozytenexpression von «tissue factor» durch die CRP könnte den prothrombotischen Zustand unter der HRT erklären. Auf der anderen Seite lassen sich unter der Östrogen- und Gestagengabe auch Zeichen für einen anti-entzündlichen Effekt finden. So werden zum Beispiel bestimmte Selectine und Adhäsionsmoleküle herunter geregelt, dies wahrscheinlich, weil die Östrogene die endotheliale Nitridoxidsynthetase hochregulieren. Es ist jedoch unbestritten, dass die klinische Signifikanz einer Erhöhung oder Erniedrigung von Zytokinen oder Adhäsionsmolekülen noch ungeklärt ist.
• 5. Welche weiterführenden Aspekte sind aktuell als Forschungsgegenstand wichtig?
  Hierzu gehören:
   • Genetische Polymorphismen, welche das erhöhte Thromboserisiko unter der HRT erklären könnten (Faktor V Leiden, Prothrombin 20210 G A Mutation, Östrogenrezeptormutationen)
   • Verbesserte Interpretation von Populations-basierten Daten und randomisierten Studien hinsichtlich beeinflussender Faktoren

Zusammenfassender Kommentar

Dieser Übersichtsartikel über Studien der primären und sekundären Prävention der KHK durch HRT bei postmenopausalen Frauen ist keine Metaanalyse im klassischen Sinne und bietet somit keine Summenstatistik. Der Wert des Artikels liegt in der Zusammenstellung und Kurzbeschreibung der HRT-Studien seit 1998 und vor allem in der Beantwortung von Fragen, welche im Zusammenhang mit den unterschiedlichen Studiendesigns, den unterschiedlichen Therapien und den unterschiedlichen Endpunkten gestellt wurden. Es werden allerdings keine praxisrelevanten Empfehlungen abgegeben, so dass zur Beurteilung der Studien kein Instrument zur Verfügung steht. Das Ziel des Artikels, die Studien zur HRT bei KHK kurz zu beschreiben, um den Leser einen raschen Überblick zu verschaffen, wird jedoch voll erreicht. Obwohl nicht explizit beschrieben, scheinen die Autoren einen Vorteil in der HRT zur Vermeidung kardiovaskulärer Endpunkte zu vertreten. Sie hoffen auf grosse laufende Studien und auf neuere Rezeptor-spezifischere Östrogenpräparate.

Bemerkungen zum Studiendesign und Beschreibung

Das Design ist in streng wissenschaftlichem Sinn keine Studie. Es werden keinerlei Hypothesen aufgestellt oder getestet; deshalb ist die Arbeit der Kategorie Übersichtsartikel zuzuordnen.

Besprechung von Dr. med. Jens P. Hellermann, MSc, Kardiovaskuläre Epidemiologie, Abteilung Kardiologie, Universitätsspital Zürich.