Infliximab bei mittlerer bis schwerer Colitis ulcerosa

Fragestellung?

Gibt es eine Therapiealternative zu Cyclosporin (das ein beträchtliches Risiko für Nebenwirkungen hat), um Patienten mit schwerer Therapie-refraktärer, akuter Colitis ulcerosa vor der Operation zu bewahren?

Hintergrund

Traditionell werden schwere Colitis ulcerosa Schübe mit hohen Dosen von intravenös applizierten Steroiden behandelt. Trotz dieser Behandlung müssen die Hälfte der Patienten kolektomiert werden. Cyclosporin galt bisher als alternative Behandlungsoption, um eine Kolektomie zu vermeiden. Die Behandlung mit Cyclosporin ist aber mit beträchtlichen Nebenwirkungen verbunden eingeschlossen einer erhöhten Cyclosporin-assoziierten Mortalität. Ziel dieser Studie war es deshalb, eine alternative Behandlungsstrategie zu Cyclosporin zu finden, um diese Risiken zu vermindern. Dazu wurde der TNF-alpha-Antikörper Infliximab eingesetzt. Infliximab hat sich in den letzten Jahren als potente Therapie zur Behandlung von akuten Crohnschüben bewährt. Es war deshalb nahe liegend, die Wirkung von Infliximab bei therapie-refraktären Patienten mit Colitis ulcerosa zu prüfen.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multizenterstudie. Randomisierung in 4er Blöcken stratifiziert pro Studienzentrum. Schweregrad der Erkrankung definiert nach dem „fulminanten Colitis Index“ nach 4 Tagen Vorbehandlung mit hohen Steroiddosen.

Setting

10 Zentren in Schweden und Dänemark (9 schwedische und 1 dänisches Zentrum). Studieneinschluss zwischen Juli 2001 und Januar 2004.

Einschlusskriterien

Patienten mit gesicherter Diagnose einer Colitis ulcerosa und erhöhtem SEO-Index; fulminanter Colitis-Index > 8.0 am Tag 3 nach Beginn mit hohen intravenösen Steroiddosen oder ein erhöhter SEO-Index an den Tagen 5, 6 oder 7. Der SEO-Index ist ein Mass für den Schweregrad eines Schubes und wird berechnet aus Stuhlfrequenz, Anzahl blutiger Stühle, Blutsenkung sowie Hämoglobinkonzentration.

Ausschlusskriterien

Alter unter 18 oder über 75 Jahre; Schwangerschaft.

Intervention

Alle Patienten erhielten primär eine Behandlung mit intravenösem Betamethason (4 mg iv zweimal pro Tag). Bei fehlendem Ansprechen wurde den Patienten am Tag 4 (oder an den Tagen 5, 6 oder 7 wie oben angeführt) entweder Infliximab (5 mg/kg Körpergewicht) oder Placebo verabreicht. Als Prophylaxe gegen mögliche opportunistische Infektionen erhielten alle Patienten 160 mg Trimethoprim und 800 mg Sulfamethoxazol.

Primäre Endpunkte

Kolektomierate oder Tod innerhalb von 90 Tagen nach Infusion.

Sekundäre Endpunkte

• Klinische Remission gemäss SEO-Index
• Endoskopische Remission erfasst 1 und 3 Monate nach Infliximab/Placebo-Infusion
  

Resultate

Basisdaten

Insgesamt wurden 45 Patienten randomisiert: 24 zu Infliximab, 21 zu Placebo. Die zwei Behandlungsgruppen unterschieden sich leicht bezüglich deren demographischen und klinischen Charakteristiken: 67% der Patienten waren männlich in der Infliximabgruppe im Vergleich zu 38% in der Placebogruppe; zusätzlich hatten in der Infliximabgruppe 22% der Patienten ihren ersten Schub im Vergleich zu 43% in der Placebogruppe.

Outcome

In der Infliximabgruppe wurden innerhalb der ersten 90 Tage 29% (7/24) der Patienten operiert (totale Kolektomie) im Vergleich zu 67% (14/21) in der Placebogruppe (p = 0.017). Daraus errechnet sich für die Placebogruppe eine erhöhtes Risiko operiert zu werden: Odds Ratio operiert zu werden = 4.9 (95% Konfidenzintervall 1.4-17).

Wirksamkeit ohne Operation

Bei den nicht operierten Patienten war im Verlauf über 90 Tage statistisch kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen.

Nebenwirkungen

Es sind keine Todesfälle aufgetreten. Die anderen Nebenwirkungen waren vorwiegend Komplikationen der Grundkrankheit: In der Infliximabgruppe wurden eine Sepsis und zwei obere Luftwegsinfektionen dokumentiert.

Diskussion durch die Autoren

Infliximab in der Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht ist eine wirksame Behandlung für Patienten mit Therapie-refraktärem, akutem, schweren Colitisschub. In der Mehrzahl der Patienten kann eine Operation vermieden werden.

Zusammenfassender Kommentar

Diese wichtige und interessante Arbeit zeigt zum ersten Mal unter kontrollierten Bedingen, dass Infliximab eine wirksame therapeutische Option darstellt für Patienten mit Colitis ulcerosa. In der Zwischenzeit sind zusätzliche Arbeiten vorgestellt worden, welche die Wirksamkeit von Infliximab bei der Colitis ulcerosa nachweisen (ACT1- und ACT2-Studien). Von verschiedenen Experten wird deshalb neu eine eher grosszügige Anwendung von Infliximab für Patienten mit steroidabhängiger oder steroidresistenter Colitis ulcerosa propagiert. Dieses Vorgehen scheint primär sinnvoll, doch ist eine breite Anwendung angesichts der ungeklärten Langzeiteffekte der Substanz mit der notwendigen Vorsicht zu empfehlen.

Besprechung von Prof. Dr. med. Christoph Beglinger, Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Universitätsspital Basel.