Intraperitoneal verabreichtes Cisplatin und Paclitaxel beim Ovarialkarzinom

Fragestellung 

Als Standardtherapie des neu diagnostizierten Ovarialkarzinoms wird eine Kombination aus Platin und Taxan eingesetzt. Die Gynecologic Oncology Group (GOG) verglich in einer randomisierten Phase-3-Studie die intravenöse Gabe von Paclitaxel und Cisplatin mit intravenösem Paclitaxel und intraperitonealer Gabe von Cisplatin und Paclitaxel bei Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom Stadium III.

Hintergrund

In den USA ist das Ovarialkarzinom die häufigste krebsbedingte Todesursache. Obwohl mit modernen Operationstechniken und adjuvanter Behandlung, Taxan und Platin i.v., meistens eine komplette klinische Remission erzielt werden kann, führt bei der Mehrzahl ein Rückfall zum Tode. Da die Peritonealhöhle den primären Ort der Ausbreitung des Ovarialkarzinoms darstellt und die intravenöse Chemotherapie in der Stärke vor allem durch die Myelotoxizität begrenzt ist, liegt in der intraperitonealen, hochdosierten Gabe von zytotoxischen Substanzen eine verlockende Möglichkeit, da systemische Nebenwirkungen weitgehend fehlen. Zwei randomisierte Phase-3-Studien haben bereits die intraperitoneale mit der intravenösen Chemotherapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom verglichen (1. Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, et al.; N Engl J Med 1996;335:1950-5 und 2. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, et al.; J Clin Oncol 2001;19:1001-7). Bei der ersten zeigte sich ein signifikant verlängertes Überleben, allerdings wurden keine Taxane gegeben. Bei der zweiten zeigte sich ein Vorteil bezüglich rezidivfreiem Intervall, jedoch nur eine knappe Verbesserung des Gesamtüberlebens (p = 0.05). Diese Studie ist zusätzlich schwer zu beurteilen, da zwei Zyklen intravenöser Chemotherapie appliziert wurden, was auch die Toxizität erhöht hat. Keine dieser Studien konnte zu einer Etablierung der intraperitonealen Chemotherapie beitragen.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte Multizenter-Phase-3-Studie.

Einschlusskriterien

Ovarial- oder Peritonealkarzinom Stadium III, weniger als 1 cm Tumorrest nach Chirurgie, GOG-Performance- Status 0-2 (0 = volle Aktivität, 4 = Invalidität), normales Blutbild, normale Leber- und Nierenfunktion.

Ausschlusskriterien

Vorgängige Chemo- oder Radiotherapie wegen Ovarialkarzinom.

Intervention

• 135 mg Paclitaxel/m2 über 24h gefolgt von 75 mg Cisplatin/m2 am Tag 2 (i.v.-Gruppe)
• 135 mg Paclitaxel/m2 über 24h gefolgt von 100 mg/m2 Cisplatin intraperitoneal am Tag 2 sowie 60 mg/m2 Paclitaxel intraperitoneal am Tag 8 (intraperitoneale Gruppe). Die intraperitonealen Medikamente wurden über einen implantierten Katheter in zwei Litern warmer Kochsalzlösung so schnell wie möglich infundiert. Bei beiden Behandlungen wurden 6 Zyklen alle drei Wochen durchgeführt.

Primäre Endpunkte

Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Urologie / Gynäkologie / Dermatologie | Klinische Studien

Sekundärer Endpunkt

Lebensqualität.

Resultate

Patientencharakteristika

Von März 1998 bis Januar 2001 wurden 429 Patientinnen eingeschlossen, 215 in die intravenöse, 214 in die intraperitoneale Gruppe. Je fünf, respektive neun Patientinnen wurden nach Randomisierung ausgeschlossen, so dass 210 respektive 205 Patientinnen ausgewertet werden konnten. Die Gruppen waren ausgeglichen bezüglich Alter, Rasse, GOG-Performance- Status, histologischem Typ, histologischem Grading und postoperativem Tumorrest.

Gruppenvergleich der Endpunkte

Eine intraperitoneale Chemotherapie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom Stadium Figo III, die ein optimales chirurgisches Debulking erhalten haben, führt zu einem signifikant verlängerten progressionsfreien Intervall und Gesamtüberleben. Das Sterberisiko liegt im Vergleich zu einer intravenösen Behandlung um 25% tiefer. Dieser gegenüber besteht jedoch eine höhere Toxizität und eine tiefere Lebensqualität während und bis 1 Jahr nach der Therapie. Diskussion durch die Autoren Verglichen mit intravenösem Paclitaxel und Cisplatin verbessert intravenöses Paclitaxel plus intraperitoneales Paclitaxel und Cisplatin das Überleben von Patientinnen mit optimal debulkten Ovarialkarzinom Stadium III.

Zusammenfassender Kommentar

Normalerweise werden Frauen mit Ovarialkarzinom mit einer Kombination aus Platin und Taxan behandelt, um auf diese Weise den Resttumor nach Debulking anzugehen. Obwohl primär eine hohe Ansprechrate erreicht wird, rezidivieren die meisten Patientinnen wieder. Das schlägt sich in einem mittleren Überleben von 49 Monaten bei optimal debulkten (Tumorrest < 1 cm) Patientinnen nieder. Falls mehr als 1 cm Tumormasse zurückgelassen werden muss, sinkt das mediane Überleben auf ca. 37 Monate. Eine Dosissteigerung der intravenösen Chemotherapie ist wegen der überproportional ansteigenden systemischen Nebenwirkungen nicht möglich. Mit intraperitonealer Applikation kann lokal eine hohe Konzentration der Cytostatika erreicht werden. Die transperitoneale Resorption von Platin bewirkt ein so hoher Plasmaspiegel, dass auch tiefer infiltrierende Herde oder retroperitoneal gelegene Lymphknoten erfolgreich behandelt werden können. Taxane müssen dazu allerdings zusätzlich intravenös gegeben werden. Während eines medianen Follow-ups von 50 Monaten zeigte sich eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens von 5.5 bzw. 15.9 Monaten sowie eine Sterberisikoreduktion von 25% in der Gruppe der intraperitoneal behandelten Frauen. Vor allem die Verlängerung des Überlebens um 15.9 Monate gegenüber einer etablierten Therapie sucht in der gynäkologischen Onkologie ihresgleichen. Die hohe Inzidenz der schweren (Grad III-IV) Nebenwirkungen der intraperitonealen Gruppe (Katheterbezogene Probleme, Schmerzen, metabolische Veränderungen, Hämatotoxizität und Neuropathie) führte dazu, dass fast 50% der Patientinnen nur drei oder weniger Zyklen erhielten. Meistens konnten die fehlenden Zyklen zwar durch eine intravenöse Gabe der Zytostatika komplettiert werden, aber in nur 42% der Fälle konnten wie geplant sechs Zyklen intraperitoneal gegeben werden.

Obwohl die Daten der Studie bezüglich Überleben gut sind, haben viele Frauen mit schwerwiegenden Nebenwirkungen zu kämpfen. Es ist bis heute unmöglich, die Patientinnen zu selektionieren, die wirklich von einer intraperitonealen Chemotherapie profitieren. Auch existiert kein Regime, das eine akzeptable Toxizität aufweist. Zum heutigen Zeitpunkt kann deshalb die intraperitoneale Chemotherapie als First-Line-Therapie beim Ovarialkarzinom nicht empfohlen werden. Der potentielle Nutzen rechtfertigt aber weitere Forschung auf diesem Gebiet. Auf Grund ihrer hohen Komplexität sollte diese intraperitoneale Chemotherapie, wenn überhaupt, nur in einer kompetenten, interdisziplinären Umgebung und nach ausführlichster Information der Patientin eingesetzt werden. Von einer Modifikation dieses Regimes ausserhalb von klinischen Studien ist abzuraten.

Dr. med. Matthias Streich, Oberarzt, Klinik für Gynäkologie, UniversitätsSpital Zürich