Nateglinide plus Metformin versus Metformin-Monotherapie

Fragestellung 

Wie wirksam und sicher ist eine Kombination von Metformin und Nateglinide verglichen zu einer Metformin-Monotherapie in Patienten mit Typ 2-Diabetes, eingestellt mit hohen Dosen Metformin und Diät?

Hintergrund

Viele Patienten mit einem neu diagnostizierten Diabetes mellitus Typ 2 können initial mit einer Monotherapie gut eingestellt werden. Seit Publikation der grossen UKPD-Studie ist Metformin das Medikament der ersten Wahl; insbesondere, wenn zusätzlich eine Insulinresistenz besteht, wie sie bei Adipositas und Hyperlipidämie häufig vorkommt. Allerdings zeigte sich in dieser grossen Studie auch, dass der Typ 2-Diabetes eine progressive Erkrankung ist, in deren Verlauf eine Monotherapie sehr oft nicht mehr genügt. Heutige Kombinationstherapien sind vor allem Metformin und Sulfonylharnstoffe, die sich in ihrer Wirkung ergänzen.

Nateglinide, ein D-Phenylalanin-Derivat, stimuliert direkt die Insulinsekretion aus den pankreatischen Betazellen. Pharmakologisch ist es verschieden von den Sulfonylharnstoffen, Metformin und auch Repaglinide. Die Halbwertszeit von ca. 2 Stunden ist sehr kurz, so dass Nateglinide vor allem die frühe Insulinsekretion nach Mahlzeiten günstig beeinflusst.

Bei der hier zitierten Studie werden die Wirksamkeit und die Sicherheit einer Kombinationstherapie von Metformin und Nateglinide gegenüber einer Metformin-Monotherapie verglichen.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, doppelblinde, multizentrische Parallel-Gruppen-Studie in Nordamerika, Europa und Südafrika.

Setting

Von 680 gescreenten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 konnten 467 randomisiert werden. Davon beendeten 418 die Studie. 19 Patienten mussten wegen unerwünschter Nebenwirkungen, 14 Patienten wegen fehlender Effekte, 2 wegen Tod und der Rest aus anderen Gründen ausgeschlossen werden.

Einschlusskriterien

• Patient mit Diabetes mellitus Typ 2 seit mindestes 6 Monaten
• Alter > 30 Jahre
• BMI 20-35 kg/m2
• HbA1c 6.8%-11%

Ausschlusskriterien

• Nüchternblutzuckerwerte > 15 mmol/l
• Signifikante diabetische Sekundärkomplikationen, z.B. Gastroparese resp. Niereninsuffizienz (Serumkreatinin > 120 mmol/l für Frauen, > 133 mmol/l für Männer) Anamnese von signifikanten Herzkrankheiten resp. instabiler Angina pectoris
• Leberfunktionseinschränkungen
• Therapie mit anderen oralen Antidiabetika ausser Metformin
• Körpergewichtsveränderungen > 5% in der Run-in-Periode

Intervention

Zuteilung der 467 Patienten nach dem Zufallsprinzip in eine von drei Behandlungsgruppen:

• Placebo-Nateglinide 3 x täglich vor den Mahlzeiten sowie Metformin 1’000 mg 2 x täglich
• Nateglinide 60 mg 3 x täglich vor den Mahlzeiten sowie Metformin 1’000 mg 2 x täglich
• Nateglinide 120 mg 3 x täglich vor den Mahlzeiten sowie Metformin 1’000 mg 2 x täglich

Das Placebo-Nateglinide war in Grösse, Geschmack und Aussehen identisch mit dem Nateglinide.

Primäre Endpunkte

Stoffwechseleinstellung, erfasst mittels HbA1c-Veränderungen.

Sekundäre Endpunkte

• Nüchternblutzuckerwerte
• Körpergewicht
• Lipidprofil (Gesamtcholesterin, LDL- und HDL-Cholesterin, Nüchterntriglyceride)

Beobachtungsdauer

24 Wochen.

Resultate

Basisdaten

Die demographischen Daten in den drei Gruppen waren vergleichbar. Das Alter der Patienten betrug durchschnittlich etwas über 57 Jahre, die mittlere Diabetesdauer 6.8 Jahre, der BMI 29.4 kg/m2 (Bereich: 20-41).

Patienten

Es nahmen etwas mehr Männer als Frauen teil (Verhältnis: 59%:41%). Über 90% waren Kaukasier.

Gruppenvergleich der Endpunkte

1. Stoffwechseleinstellung
Die Kombination von Metformin und Nateglinide führte in beiden Gruppen zu einer signifikanten HbA1c-Verbesserung nach 6 Monaten, und zwar unabhängig von der Nateglinide-Dosis: Siehe Tabelle 1

2. Stoffwechselveränderungen in Abhängigkeit des Ausgangs-HbA1c
Grafik aus der Originalstudie: Durchschnittliche HbA1c-Veränderungen bei Studienende in Abhängigkeit des Ausgangs-HbA1c und der Behandlungsgruppe.

3. Sekundäre Endpunkte
Keine Veränderungen der sekundären Endpunkte bis auf eine Körpergewichtszunahme von 0.9 kg in der Kombination Nateglinide 120 mg plus Metformin versus Metformin alleine.

4. Nebenwirkungen
Hypoglykämien (Plasmaglukose < 3.3 mmol/l) wurden sehr selten beobachtet (1.1% der Fälle).

Diskussion durch die Autoren

Die Autoren kommen zu folgenden Schlüssen:

• 1. Die zusätzliche Verabreichung von Nateglinide zu Metformin verbessert bei Typ 2-Diabetikern die Stoffwechsellage signifikant.
• 2. Je höher das HbA1c bei Therapiebeginn, desto ausgeprägter ist der Effekt der Kombinationstherapie mit Nateglinide.
• 3. Auch bei initial ordentlich kontrollierten Typ 2-Diabetikern lässt sich mit der Kombinationstherapie noch ein zusätzlicher Effekt erreichen.
• 4. Nebenwirkungen der Kombinationstherapie sind selten, Hypoglykämien treten vor allem bei Patienten mit initial tiefem HbA1c-Wert und hohen Dosen Nateglinide, 120 mg 3 x täglich, auf.
• 5. Das Lipidprofil ändert sich nicht, das Körpergewicht nimmt unter den hohen Nateglinide-Dosen in Kombination mit Metformin um 0.9 kg über 6 Monate zu.

Zusammenfassender Kommentar

Die Kombination von Nateglinide mit Metformin ist bei ungenügend eingestellten Typ 2-Diabetikern eine neuere therapeutische Option, mit der sich dank der erreichbaren Verbesserung der Stoffwechseleinstellung die gefürchteten diabetischen Spätkomplikationen hinausschieben lassen.

Allerdings muss realisiert werden, dass auch diese Kombinationstherapie «nur» zu einer HbA1c-Senkung von 0.5-0.8% führt. Dies bei nicht ganz vernachlässigbaren Kosten (CHF 3.-/Tag) und im Vergleich zu den bisherigen relativ günstigen Sulfonylharnstoffen (die zitierte Studie wurde von der Pharmaindustrie unterstützt).

Last but not least muss auch hier nochmals erwähnt werden, dass der Typ 2-Diabetes eigentlich keine «Tablettenmangel-Erkrankung» ist, sondern eine «Insulinmangel-Erkrankung». Oder anders ausgedrückt: Bei schlechter Stoffwechseleinstellung sollten nicht lange alle möglichen und unmöglichen Tablettenkombinationen ausprobiert werden, sondern es muss eine Umstellung auf Insulin erfolgen!

Bemerkungen zum Studiendesign und Beschreibung

• 1. Die Studie mit ihren 3 parallelen Armen ist gut aufgebaut, allerdings ist die Studiendauer mit 24 Wochen relativ kurz. Wie in anderen ähnlichen Studien auch, verbesserte sich nämlich das HbA1c vor allem in den ersten 3 Monaten, anschliessend blieb es stabil resp. stieg sogar wieder etwas an!
• 2. Die Dosis von 2 x 1’000 mg Metformin ist bei uns in der Schweiz nicht üblich, wir würden 3 x 850 mg täglich als Maximaldosis geben.

Besprechung von Dr. med. Matthias Stahl, Leitender Arzt Innere Medizin, speziell Endokrinologie/Diabetologie, Kantonsspital Olten