Natulizumab

Fragestellung 

Wirksamkeit von Natalizumab, einem humanisierten monoklonalen Antikörper gegen alpha4-Integrin, in der Behandlung des akuten, mittel- bis schweren Morbus Crohn Schubes.

Hintergrund

Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, wie z.B. Morbus Crohn, spielt die Leukozytenmigration eine wichtige Rolle. Die Migration der Leukozyten ins entzündete Gebiet wird zum Teil durch alpha4-Integrin vermittelt. Eine Neutralisierung von alpha4-Integrin sollte die Entzündungsreaktion deutlich vermindern. Diese Hypothese soll hier durch Verwendung eines spezifischen monoklonalen Antikörpers gegen alpha4-Integrin geprüft werden.

Methoden

Studiendesign

Klinische Multizenterstudie; randomisierte, doppelblinde placebokontrollierte Studie.

Setting

Multizenterstudie.

Einschlusskriterien

Patienten mit aktivem Morbus Crohn (CDAI 220-450).

Ausschlusskriterien

Aktiver Infekt, Abszessbildung, geplante Operation.

Intervention

Vier Behandlungsgruppen:

• Placebo: 2 Placeboinfusionen im Abstand von 4 Wochen (n = 63)
• Natalizumab: 1 Natalizumabinfusion (3 mg/kg KG) plus 1 Placeboinfusion im Abstand von 4 Wochen (n = 66)
• Natalizumab: 2 Natalizumabinfusionen (3 mg/kg KG) im Abstand von 4 Wochen (n = 66)
• Natalizumab: 2 Natalizumabinfusionen (6 mg/kg KG) im Abstand von 4 Wochen (n = 53)

Primärer Endpunkt

Reduktion des CDAI (Crohn’s Disease Activity Index) um > 70 Punkte nach 6 Wochen.

Sekundäre Endpunkte

• Anzahl Patienten in Remission
• Wirkung von Natalizumab auf CRP

Beobachtungsdauer

Sechs Wochen für den primären Endpunkt.

Resultate

Basisdaten

248 Patienten wurden randomisiert.

Gruppenvergleiche

• Keine dosisabhängige Wirkungsbeziehung in Bezug auf klinische Besserung (Reduktion von > 70 Punkten im CDAI) und auf Remissionsraten.
• Die besten Resultate wurden mit den 2 Natalizumabinfusionen (3 mg/kg KG) im Abstand von 4 Wochen erzielt: Remissionsrate 44%; klinische Besserung 71% in Woche 6.
• Höhere Dosen von Natalizumab (6 mg/kg KG) im Abstand von 4 Wochen hatten keinen zusätzlichen Effekt (Remissionsrate und klinische Besserung numerisch tiefer als Resultate mit 2 Natalizumabinfusionen (3 mg/kg KG) im Abstand von 4 Wochen. Die Resultate der höheren Dosierung waren statistisch nicht signifikant verschieden von Placebo.
• Für alle Patienten, die 2 Natalizumabinfusionen erhalten haben, war das CRP signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe.
• Die Verträglichkeit von Natalizumab war gut (kein signifikanter Unterschied zu Placebo).

Diskussion durch die Autoren

Die Behandlung mit dem selektiven Adhäsionsmolekülinhibitor Natalizumab verbesserte die prozentuale Quote der Remissionen sowie die Anzahl der Patienten mit einer deutlichen klinischen Besserung. Die Verbesserung betraf vor allem die Patienten mit deutlich erhöhten Entzündungsparametern (CRP).

Zusammenfassender Kommentar

Diese Phase-II-Studie bildete die Grundlage für ein grosses Phase-III-Programm. Die Resultate der vorliegenden Studie wurden als genügend positiv eingestuft, um die nächsten Schritte der klinischen Entwicklung vorzunehmen. Die ersten Resultate dieser grossen, randomisierten, placebokontrollierten Studie (ENACT-1) wurden kürzlich am Europäischen Gastroenterologenkongress in Madrid vorgestellt (siehe Kongressbericht, Gut2003; suppl: 6, vol: 52; OP-G-297). Die vorgestellten Resultate haben die Erwartungen leider nur teilweise erfüllt – die Studie hat nicht die erhofften Erfolgsraten gezeigt.

Besprechung von Prof. Dr. med. Christoph Beglinger, Abteilungsleiter, Abteilung Gastroenterologie und Hepatologie, Kantonsspital Basel