Paclitaxel in der Behandlung des Mammakarzinoms

Fragestellung 

Verhindert bei Patientinnen mit operablem Mammakarzinom eine höhere Dosierung von Doxorubicin und der Einsatz von Paclitaxel mehr Rezidive und Todesfälle als eine konventionell dosierte Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC)?

Hintergrund

Doxorubicin gehört zu den Standardmedikamenten bei der adjuvanten Chemotherapie des operablen Mammakarzinoms. Anders als bei Cyclophosphamid war die Wirkung einer erhöhten Dosierung von Doxorubicin bisher unbekannt. Paclitaxel ist wirksam bei der Therapie des metastasierenden Mammakarzinoms; die adjuvante Wirkung war unbekannt.

Methoden

Studiendesign 

Randomisierte, kontrollierte Studie mit einem faktoriellen 3 x 2 Design: Doxorubicin konventionell (60 mg/m2) oder intensiviert (75 oder 90 mg/m2) in Kombination mit Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel oder Beobachtung.

Setting

Multizentrische Studie mehrerer nordamerikanischer Studiengruppen mit 3’121 Patientinnen.

Einschlusskriterien

Patientinnen nach radikaler Resektion eines Mammakarzinoms mit Befall von axillären Lymphknoten.

Intervention

Adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin (60, 75 oder 90 mg/m2) und Cyclophosphamid (600 mg/m2) über 4 Zyklen zu 3 Wochen, gefolgt von Beobachtung oder Paclitaxel (175 mg/m2) über 4 Zyklen zu 3 Wochen. Die Patientinnen mit 90 mg/m2 Doxorubicin wurden zusätzlich mit G-CSF und Ciprofloxacin behandelt. 94% der Patientinnen mit Östrogen- oder Progesteronrezeptor-positiven Tumoren erhielten eine adjuvante Hormontherapie mit Tamoxifen.

Primärer Endpunkt

Krankheitsfreies Überleben.

Sekundäre Endpunkte

Gesamtüberleben und Toxizität der Therapie.

Beobachtungsdauer

Median 69 Monate.

Resultate

Basisdaten

Die Randomisierung ergab gleiche Charakteristiken der Patientinnen in den verschiedenen Behandlungsarmen betreffend Alter (60% unter 50), Rasse (84% Kaukasisch), Menopausenstatus (62% prämenopausal), Tumorgrösse (T1 35%, T2 50%, T3 15%), Zahl befallener axillärer Lymphknoten (Ž 4 54%), Hormonrezeptoren (positiv 66%) und chirurgischer Therapie (Ablation 70%).

Gruppenvergleich der Endpunkte

Die Eskalation der Doxorubicindosis brachte keine Verbesserung des krankheitsfreien oder des gesamten Überlebens. Hingegen war die Toxizität (Myelotoxizität, Mukositis, Kardiotoxizität) wie erwartet höher mit intensiverer Therapie. Dagegen verbesserte die zusätzliche Behandlung mit Paclitaxel das krankheitsfreie Überleben um 5% nach 5 Jahren von 65% auf 70% (hazard ratio = 0.83, p = 0.002). Ebenso verminderte Paclitaxel das Sterberisiko nach 5 Jahren um 3% von 77% auf 80% (hazard ratio = 0.82, p = 0.006). Eine explorative Subgruppenanalyse ergab, dass Patientinnen mit Rezeptor-negativen Tumoren, die kein Tamoxifen erhalten hatten, besonders von Paclitaxel profitierten, während Patientinnen unter adjuvanter Therapie mit Tamoxifen keinen signifikanten Nutzen von Paclitaxel hatten. Die beobachtete Toxizität entsprach der erwarteten Toxizität der Medikamente.

Diskussion durch die Autoren

Die moderate Eskalation der Dosis von Doxorubicin ist nicht von Nutzen; diese Beobachtung reiht sich ein in frühere Studien, in denen sich zeigte, dass die Eskalation der Dosis von Cyclophosphamid nicht von Vorteil ist. Eine Verlängerung der Therapie durch Zugabe von Paclitaxel verminderte das Rezidiv- und das Sterberisiko unabhängig von Alter, Tumorgrösse und Zahl der befallenen Lymphknoten; hingegen stellte sich heraus, dass Paclitaxel bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-positiven Tumoren unter Tamoxifen wirkungslos war. Die Bedeutung der Therapiedauer (24 Wochen mit Doxorubicin/Cyclophosphamid + Paclitaxel vs. 12 Wochen bei Patientinnen, die nur Doxorubicin/Cyclophosphamid erhielten), kann mit dieser Studie nicht abgeschätzt werden.

Zusammenfassender Kommentar

Diese grosse randomisierte Studie schliesst einen Nutzen einer mässig erhöhten Einzeldosis von Doxorubicin bei der adjuvanten Therapie des Mammakarzinoms aus. Sie zeigt, dass eine Behandlung mit Paclitaxel nach 4 Zyklen einer Standardtherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid (AC), zumindest bei Patientinnen mit Östrogen- und Progesteronrezeptor-negativen Tumoren, das Rezidiv- und das Sterberisiko senken kann.

Vier Zyklen AC sind gleich wirksam wie 6 Zyklen Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil (CMF); wird das Methotrexat mit Epirubicin, einem nahen Verwandten von Doxorubicin, ersetzt (CEF, FEC), resultiert eine signifikant bessere Wirkung. Sechs Zyklen FEC sind wirksamer als 3 derartige Zyklen. Ob also in der Studie von Henderson et al. ein spezifischer Effekt von Paclitaxel vorliegt oder ob eine suboptimale Therapie (AC über 4 Zyklen) durch Verlängerung der Therapiedauer und Zugabe eines weiteren aktiven Agens verbessert wurde, kann mit dieser Studie nicht belegt werden. Untersuchungen zur Lebensqualität der Patientinnen wurden nicht publiziert (und vermutlich auch nicht durchgeführt), so dass eine Analyse unter Gewichtung der Lebensqualität nicht möglich sein wird. AC x 4 gefolgt von Paclitaxel kann eine vernünftige Therapie sein, wenn auch noch nicht der „goldene Standard“. Studien zur adjuvanten Wirkung von Taxanen (Paclitaxel und Docetaxel) mit mehreren Zehntausend Patientinnen sind abgeschlossen aber noch nicht publiziert; eine bessere Einschätzung der adjuvanten Wirkung von Taxanen wird mit der Publikation dieser Studien möglich sein.

Besprechung von PD Dr. med. S. Aebi, Brust- und Tumorzentrum, Institut für Medizinische Onkologie und Frauenklinik, Inselspital, 3010 Bern.