Vitamin E-Supplementierung und Mortalität: dosisabhängige Relation?

Titel Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality.   Autoren Miller ER 3rd, Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E   Quelle Ann Intern Med. 2005 Jan 4;142(1):37-46. Epub 2004 Nov 10   Abstract

 

 

Fragestellung 

Gibt es eine dosisabhängige Relation zwischen Vitamin E-Supplementierung und Mortalität?

 

Hintergrund

Aufgrund antioxidativer Eigenschaften wurde Vitamin E zur Prävention chronischer Erkrankungen (Koronare Herzkrankheit, Krebs, Alzheimer, Parkinson, etc.) in verschiedenen Studien eingesetzt. Bisher veröffentlichte Metaanalysen konnten keinen klaren Nutzen zeigen. Allerdings gab es einen nicht signifikanten Trend zugunsten einer erhöhten Mortalität bei höher dosiertem Vitamin E. In dieser Metaanalyse überprüfen die Autoren die Beziehung zwischen Vitamin E-Dosis und Mortalität (dose-response meta-analysis).

 

Methoden

Studiendesign

Metaanalyse.

 

Setting

Drei unabhängige Wissenschaftler analysierten alle durchgeführten klinischen Studien ohne Sprachrestriktion zwischen 1966 und 2004, welche den Effekt von Vitamin E auf Menschen untersuchten (Suche in MEDLINE, Cochrane database, Referenzlisten der originalen Publikationen, Übersichtsartikel, vorgängige Metaanalysen, Publikationen der Autoren).

 

Einschlusskriterien

• Randomisierung der Studienteilnehmer
• Vitamin E alleine oder in Kombination mit anderen Vitaminen / Mineralien
• Placebo- oder Kontrollgruppe
• Ausschliesslich Männer oder nicht schwangere Frauen
• Dauer der Vitamin E-Supplementierung und der Beobachtungsdauer länger als ein Jahr
• Mindestens 10 Verstorbene pro Studie

Primärer Endpunkt

Mortalität (alle Ursachen).

 

Resultate

Basisdaten / Patienten

Von 36 randomisierten, kontrollierten Studien entsprachen 19 den Einschlusskriterien. Die Rekrutierung dieser 19 Studien betrug insgesamt 135’967 Patienten.

 

Das mittlere Alter war zwischen 47 und 84 Jahren. 17 Studien umfassten Männer und Frauen. Eine Studie beinhaltete ausschliesslich Männer und eine zweite Studie ausschliesslich Frauen. Die meisten Patienten hatten ein hohes Risiko für eine chronische Erkrankung (insbesondere koronare Herzkrankheit).

 

In 9 Studien wurde Vitamin E alleine getestet, in 10 Studien Vitamin E in Kombination mit anderen Vitaminen oder Mineralien. Die Dosierung von Vitamin E betrug 16.5 bis 2000 IU/Tag (median 400 IU/Tag). Es gab weniger Arbeiten mit hochdosiertem Vitamin E (400 IU/Tag oder mehr, 30.1% der Patienten).

 

Die Beobachtungsdauer war zwischen 1.4 und 8 Jahren.

 

Gruppenvergleich der Endpunkte

Mortalitätsrisiko unter Vitamin E

Vitamin E in allen Dosierungen erhöhte das Mortalitätsrisiko nicht (Risk Ratio 1.01 [CI, 0.98-1.04; p > 0.2]). Wegen des Unterschiedes zwischen niedrig und hochdosiertem (400 IU/Tag oder mehr) Vitamin E kam es zu heterogenen Resultaten (p < 0.02).

Bei 11 Studien mit hochdosiertem Vitamin E war die Mortalität signifikant erhöht (Risk Ratio 1.04 [CI, 1.01-1.07; p = 0.035]).

 

Bei der «dose-response analysis» zwischen Vitamin E (ab 150 IU Vitamin E/Tag) und Mortalität zeichnete sich ein Trend für ein erhöhtes Mortalitätsrisiko ab. Für Dosierungen unter 150 IU/Tag bestand eine nicht signifikante Mortalitätsreduktion.

 

Sensitivitätsanalysen

In zusätzlichen Sensitivitätsanalysen (4-way analysis) konnten die oben beschriebenen Resultate bestätigt werden. Allerdings bestand unter niedrigdosiertem Vitamin E eine signifikante Mortalitätsreduktion, -33/10’000 Patienten (CI, -60 bis -5/10’000 Patienten, p = 0.021). Die Vitamin E-Effekte blieben in etwa konstant nach Adjustierung für Alter, Geschlecht und Beobachtungsdauer.

Bei einer Adjustierung für andere Supplemente zusätzlich zum Vitamin E wurde die erhöhte Mortalität bei hochdosiertem Vitamin E verstärkt und der Trend zur Mortalitätsreduktion bei niedrig dosiertem Vitamin E reduziert.

 

Diskussion durch die Autoren

Diese Metaanalyse konnte eine dosisabhängige Beziehung zwischen Vitamin E und Mortalität zeigen. Dies ist eine neue Beobachtung, da bisher keine klaren Aussagen über Nutzen oder Schaden von Vitamin E gemacht werden konnten.

 

Niedrigdosiertes Vitamin E (weniger als 150 IU/Tag) konnte in der Sensitivitätsanalyse (4-way analysis) eine signifikante Mortalitätsreduktion zeigen (Trend in der ersten Analyse). Dieses Resultat soll mit Vorsicht betrachtet werden, da die betroffene Population häufig mangelernährt gewesen oder mit anderen Supplementen behandelt worden ist.

 

Gewisse Limitationen wurden durch die Autoren erwähnt:

• Gewisse Studien waren klein angelegt und bezüglich der Ereignisse nicht zuverlässig beschrieben.
• «Publication bias» sind kaum zu befürchten betreffend Risiko von hochdosiertem Vitamin E, da Veröffentlichungen tendenziell positive Ereignisse mitteilen, sodass nicht publizierte Studien erwartungsgemäss diese Metaanalyse in ihrer Aussage bestärken würden.
• Hochdosiertes Vitamin E wurde mehrheitlich chronisch kranken Patienten gegeben, sodass eine Generalisierung auf eine gesunde Population nicht möglich ist.

Eine Vitamin E-Dosierung von oder über 400 IU/Tag sollte aufgrund der aktuellen Datenlage nicht verabreicht werden.

 

Zusammenfassender Kommentar

Hochdosiertes Vitamin E (400 IU/Tag oder mehr) sollte vermieden werden, da es bei chronisch kranken Patienten das Leben verkürzen kann.

 

Ob niedrigdosiertes Vitamin E (weniger als 150 IU/Tag) einen günstigen Effekt auf das Überleben zeigt muss noch in weiteren Studien geklärt werden. Auch ist möglich, dass die grösste Studie dieser Metaanalyse, die ATBC-Studie, welche einen negativen Trend im Überleben zeigt, die mögliche Mortalitätsreduktion durch niedrigdosiertes Vitamin E stark abschwächt. In dieser gross angelegten Studie (29’133 männliche Raucher) wurde Vitamin E (50 IU/Tag), B-Karoten (einzeln oder zusammen) gegen Placebo getestet. Unter B-Karoten war das Lungenkrebsrisiko erhöht (8% erhöhte Mortalität mit B-Karoten im Gegensatz zu ohne B-Karoten). Das Risiko an Prostatakrebs zu erkranken wurde unter einer Vitamin E-Supplementierung reduziert. Die Frage bleibt offen ob a) der Negativtrend bezüglich Mortalität nicht dem B-Karoten zuzuschreiben ist, b) ob diese Daten von männlichen Rauchern generalisiert werden können, und c) ob die ATBC-Studie durch die grosse Patientenzahl zuviel Gewicht bekommt in der Metaanalyse.

 

Krebs und Vitamin E

Krebsprävention und Vitamin E
Leider ist in der Metaanalyse nichts über die Mortalitätsursache (z.B. Krebs) zu erfahren. Eine Studie ergibt Daten zur Krebsinzidenz, differenziert aber die Todesursache nicht.

 

Die französische SU.VI.MAX-Studie (Vitamin E 33 IU/Tag + andere Antioxidantien, 13’017 Personen) zeigte eine deutliche Reduktion der Krebsinzidenz und somit der Mortalität bei Männern, relatives Risiko 0.63 (95% CI, 0.42-0.93).

 

Ob Antioxidantien zur Krebsprävention (Chemoprävention) und insbesondere beim Prostatakarzinom eine positive Rolle spielen können wird zur Zeit auch in der amerikanischen SELECT-Studie untersucht (Vitamin E 400 IU/Tag + Selenium). Die Rekrutierung von über 35’000 Männern wurde im Juni 2004 abgeschlossen. Aktuell können Patienten auf die Broschüre der Krebsliga Schweiz «Krebs und Ernährung» (www.swisscancer.ch) verwiesen werden (Seite 36).

 

Malnutrition und Vitamin E

Bei fortgeschrittener Krebserkrankung scheint der oxidative Stress (freie Sauerstoffradikale im Blut) mit der chronischen Entzündung (Mantovani G, J Mol Med 2003;81:664) und damit des Anorexie/Kachexie-Syndroms (ACS: ungewollter Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit) zu korrelieren. Durch den erhöhten Katabolismus nimmt der Bedarf an Aminosäuren, gewissen Fetten, Mineralstoffen, und Vitaminen zu (konditionell essentielle Nährstoffe). Die Messung und gezielte Substitution von Vitamin E wird zunehmend empfohlen, und eine aktuelle klinische Studie untersucht eine Kombinationstherapie mit Antioxidantien (inkl. Vitamin E, 400 mg/Tag) bei ACS.

 

Toxizität von antineoplastischen Substanzen und Vitamin E

Eine Cisplatin-haltige Kombinationschemotherapie kann zur Reduktion von Antioxidantien im Plasma führen (Weijl NI et al. Ann Oncol 1998;9:1331-9). Die therapeutische Gabe von Vitamin E (300 mg/Tag) reduzierte die Inzidenz und das Ausmass der peripheren Neurotoxizität ohne negative Effekte auf die Wirkung der Cisplatin-Chemotherapie (Pace A, J Clin Oncol 2003;21:927); Argyriou A et al. bestätigten diesen Trend auch Taxanen (Neurology 2005;64:26). Die hochdosierte Antioxidantientherapie als antineoplastische Massnahme bleibt kontrovers.

 

 

Besprechung von Dr. med. Marc Schlaeppi, Oberassistenzarzt Onkologie, Dr. med. Florian Strasser, Oberarzt Onkologie und Palliativmedizin, Kantonsspital St.Gallen.