Zoledronate bei Prostatakarzinom

Fragestellung 

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Zoledronate in der Dosierung von 4, bzw. 8 mg alle 3 Wochen zur Verminderung von Knochenmetastasen-bezogenen Beschwerden bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom wurde mit Placebo verglichen.

Hintergrund

Knochenmetastasen sind durch die Knochendestruktion mehrheitlich für die Morbidität des Prostatakarzinoms verantwortlich. Bisphosphonate wie Zoledronate blockieren den Knochenabbau und die Knochendestruktion.

Methoden

Studiendesign

Randomisierte, multizentrische, dreiarmige, Phase III-Doppelblindstudie.

Setting

 643 Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakarzinom mit manifesten Knochenmetastasen.

Einschlusskriterien

• Hormonrefraktäres Prostatakarzinom mit Knochenmetastasen
• Dreifacher konsekutiver PSA-Anstieg seit Beginn der Hormontherapie
• Testosteron im Kastrationsbereich
• ECOG Performance Status 0-2

Ausschlusskriterien

• Opiatbedürftige Knochenschmerzen
• Cytotoxische Chemotherapie (ausser Estramustine)
• Strahlentherapie für Knochenschmerzen
  3 Monate vor Randomisierung
• Vorgängige Bisphosphonattherapie
• KHK und Niereninsuffizienz

Intervention

Drei randomisierte Gruppen erhielten 4 mg Zoledronate, 8 mg Zoledronate oder Placebo i.v. in einer 15-minütigen Infusion alle 3 Wochen über einen Zeitraum von 15 Monaten. Wegen Nierentoxizität wurde die 8 mg Dosierung auf 4 mg reduziert. Alle Patienten erhielten ein Supplement bestehend aus 500 mg Kalzium und 400-500 IU Vitamin D täglich.

Primäre Endpunkte 

Auftreten von Knochenbeschwerden (pathologische Knochenfraktur, Spinalkanalkompression, Strahlentherapie oder Verabreichung von Radioisotopen wegen Knochenmetastasen, jeder Wechsel der antineoplastischen Therapie wegen Knochenbeschwerden).

Sekundäre Endpunkte

• Zeit bis zum Auftreten von symptomatischen Knochenbeschwerden
• Anzahl Knochenmetastasen-bezogener Ereignisse pro Zeit
• Zeit bis zur Progression der Erkrankung
• Objektives Ansprechen der Knochenläsionen
• Biochemische Knochenmarker im Urin und im Serum (N-Telopeptidase, Pyridinoline, Deoxypyridinoline im Verhältnis zum Kreatinin, alkalische Phosphatase)
• Lebensqualität

Beobachtungsdauer

15 Monate.

Resultate

Basisdaten

Die 3 Gruppen zeigten hinsichtlich klinischen und demographischen Ausgangswerten keine wesentlichen Unterschiede.

Patienten

Drei Patienten erhielten nie die Studienmedikation und wurden von der Analyse ausgeschlossen.

Gruppenvergleich der Endpunkte  

38% der Patienten in der 4 mg Zoledronategruppe, 28% in der 8/4 mg-Gruppe und 31% in der Placebogruppe beendeten die Studie.

Patienten im 4 mg Zoledronatearm hatten signifikant weniger Knochenmetastasen-bezogene Ereignisse als Patienten im Placeboarm. Patienten im 8/4 mg-Arm hatten weniger Ereignisse als Patienten im Placeboarm. Die Zeit bis zur Entwicklung von symptomatischen Knochenmetastasen war länger im 4 mg Zoledronatearm (p = 0.011). Der Medianwert betrug im Placeboarm 321 Tage, im 4 mg Zoledronatearm wurde dieser nicht erreicht. Ein vollständiges Ansprechen der Knochenmetastasen auf die Therapie wurde bei keinem Patienten festgestellt. Das Zeitintervall bis zur radiologischen Progression der Knochenmetastasen war vergleichbar in allen 3 Gruppen. Die Knochenumbaumarker nahmen deutlich ab in den beiden Armen mit Zoledronate. Die alkalische Phosphatase nahm bei den Patienten in der Placebogruppe im Verlauf deutlich zu. Der mittlere Schmerzindex nahm bei allen Patienten während der Studie zu, jedoch signifikant weniger in den beiden Zoledronategruppen im Vergleich zu der Placebogruppe.

Gleichviel Patienten sistierten die Therapie wegen Nebenwirkungen in allen Behandlungsarmen. Patienten, welche Zoledronate erhielten, hatten mehr allgemeine Nebenwirkungen (5%), Hypokalzämien (2%) und mehr Grad 3-4 Hämoglobinabfälle (5%). Wegen Nephrotoxizität musste die 8 mg Dosierung auf 4 mg reduziert werden.

Es war kein Unterschied bezüglich Zeit zur Tumorprogression oder Überleben nachweisbar.

Diskussion durch die Autoren

Diese Untersuchung zeigt, dass Zoledronate einen Platz in der palliativen Behandlung von Knochenmetastasen hat, ohne jedoch einen Einfluss auf das Überleben und die Tumorprogression zu haben. Knochenmetastasen-bezogene Ereignisse, wie pathologische Frakturen und Beschwerden, können vermindert werden bei einem akzeptablen Nebenwirkungsprofil. Studien, welche die Wirkung von Bisphosphonaten in der Verhinderung von Knochenmetastasen untersuchen, sind sicher angezeigt.

Zusammenfassender Kommentar

Patienten, welche alle 3 Wochen eine 15-minütige Infusion von 4 mg Zoledronate hatten, wiesen weniger Knochenmetastasen-bezogene Beschwerden auf als Patienten, welche Placebo erhielten. Bei einer Dosierung von 4 mg Zoledronate spricht das Nutzen-Risiko-Verhältnis für Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom für eine Anwendung von Zoledronate in palliativer Absicht.

Besprechung von PD Dr. med. G. Thalmann, Urologische Universitätsklinik, Inselspital, Bern